Síntese e avaliação citotóxica de análogos nitrogenados da goniotalamina [recurso eletrônico]
Matheus Andrade Meirelles
DISSERTAÇÃO
Português
T/UNICAMP M478s
[Synthesis and cytotoxic evaluation of nitrogen-containing goniothalamin analogues]
Campinas, SP : [s.n.], 2018.
1 recurso online (280 p.) : il., digital, arquivo PDF.
Orientador: Ronaldo Aloise Pilli
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química
Resumo: A goniotalamina, produto natural pertencente a classe das lactonas estirênicas, é o composto mais estudado dentro dessa classe de moléculas e isso se deve, principalmente, a sua atividade antineoplásica. Nesse trabalho, foram desenvolvidas duas rotas sintéticas com o objetivo de estudar a...
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Resumo: A goniotalamina, produto natural pertencente a classe das lactonas estirênicas, é o composto mais estudado dentro dessa classe de moléculas e isso se deve, principalmente, a sua atividade antineoplásica. Nesse trabalho, foram desenvolvidas duas rotas sintéticas com o objetivo de estudar a influência da presença de grupos nitrogenados no anel aromático da goniotalamina, particularmente nas posições meta e para, na atividade citotóxica. As modificações na posição meta foram realizadas a partir da m-aminogoniotalamina (53) como intermediário-chave, onde foi possível obter nove análogos inéditos (compostos 52-60) em oito etapas com rendimentos globais entre 5 e 33%. A utilização dessa mesma estratégia para as modificações na posição para do anel aromático a partir da p-aminogoniotalamina como intermediário, entretanto, não foi bem-sucedida, uma vez que este composto se mostrou instável. Uma alternativa que se mostrou viável para essas modificações foi a utilização do acoplamento de Buchwald-Hartwig a partir do álcool homoalilico 32b, o qual pôde ser empregado para preparar oito análogos nitrogenados (compostos 37a-f, 37k e 37m) em sete etapas com rendimentos globais entre 8 e 25%. A avaliação citotóxica dos análogos sintetizados frente as linhagens de células tumorais (MCF-7, HeLa, Caco-2 e PC3) revelou que tanto a utilização do conceito de hibridização molecular, quanto a inserção de grupos acrilamidas como sítios aceptores de Michael foram estratégias essenciais na obtenção de análogos mais potentes que a goniotalamina. O análogo 58 se destacou para as linhagens MCF-7 e PC3, sendo cerca de 26 vezes mais potente que a goniotalamina, e o análogo 56 se destacou frente a Caco-2. Já para HeLa, o análogo 57 apresentou o melhor resultado. Esses três análogos (56-58) se mostraram promissores nos experimentos in vitro não somente por serem significativamente mais potentes que o produto natural controle, mas por apresentarem alta seletividade, fator importante durante o planejamento de fármacos. Além disso, o uso de nanopartículas de Ac-Dex na encapsulação do composto 37m resultou na redução da toxicidade desse composto frente a células epiteliais de próstata (PNT2), indicando um ganho na seletividade do composto. Os resultados obtidos revelam a potencial utilização desses análogos em modelos in vivo, tanto em sua forma livre como encapsuladas em nanopartículas de Ac-Dex
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Abstract: Styryl-lactones are known to possess different biological activities. Among them, goniotalamin has shown great antineoplastic activity and it is the most studied compound in this family. Due to the lack of reports on nitrogen-containing goniothalamin analogues, and in order to analyze the...
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Abstract: Styryl-lactones are known to possess different biological activities. Among them, goniotalamin has shown great antineoplastic activity and it is the most studied compound in this family. Due to the lack of reports on nitrogen-containing goniothalamin analogues, and in order to analyze the structure activity relationship of nitrogen-containing groups in the aromatic ring of this natural product, herein two different synthetic routes were developed. The modifications in the meta position of the aromatic ring of goniothalamin were made by employing m-aminogoniothalamin (53) as a key intermediate, which was converted to the final compounds through an acylation reaction. By using this synthetic route, nine novel compounds (52-60) were synthesized in eight steps and 5-3% overall yields. The same strategy could not be applied to modifications in the para position since p-aminogoniothalamin proved to be an unstable compound. The desired modifications were accomplished by employing the Buchwald-Hartwig cross coupling reaction to homoallylic alcohol 32b, which was synthesized from p-bromobenzaldehyde. This approach furnished eight novel compounds (37a-f, 37k and 37m) in seven steps and 8-25% overall yield. All compounds were evaluated against different cancer cell lines (MCF-7, HeLa, Caco-2, and PC3), and the IC50 values indicated that both molecular hybridization strategy and the insertion of a second Michael acceptor group were essential to enhance goniothalamin potency. Compound 58 was the most potent analog against MCF-7 and PC3, displaying an IC50 26-fold lower than goniothalamin, while compound 56 was the most potent compound against Caco-2. Regarding HeLa cell line, compound 57 was the most promising one. During the in vitro studies, these compounds also showed good selectivity, which is an extremely important feature in drug development. Furthermore, the use of Ac-Dex nanoparticles increased compound selectivity in some cases. Compound 37m, for instance, displayed IC50 6-fold higher to normal cells although its potency remained the same to most cancer cell lines. These results suggest that compounds 56-58 are candidates for in vivo studies and the use of Ac-Dex nanoparticles may be advantageous to improve selectivity
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Síntese e avaliação citotóxica de análogos nitrogenados da goniotalamina [recurso eletrônico]
Matheus Andrade Meirelles
Síntese e avaliação citotóxica de análogos nitrogenados da goniotalamina [recurso eletrônico]
Matheus Andrade Meirelles