Orientador: Daniel Ferraz de Campos Mazo

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: Introdução: A hepatite C é uma das principais causas de doença hepática crônica e transplante hepático no mundo. Tratamentos prévios com interferon tinham baixos índices de resposta virológica sustentada (RVS) e elevadas taxas de eventos adversos (EA). Em 2015 novos antivirais de ação direta...

Resumo: Introdução: A hepatite C é uma das principais causas de doença hepática crônica e transplante hepático no mundo. Tratamentos prévios com interferon tinham baixos índices de resposta virológica sustentada (RVS) e elevadas taxas de eventos adversos (EA). Em 2015 novos antivirais de ação direta (DAAs) foram incorporados pelo Sistema Único de Saúde. Estudos de vida real mostram alta eficácia e segurança destas terapias, porém ainda são poucos os estudos com grandes coortes em nosso meio. Objetivos: Avaliar a eficácia e segurança do tratamento com DAAs em pacientes com hepatite C crônica e correlacionar as características clínicas e laboratoriais associadas à RVS e ocorrência de EA. Metodologia: Estudo observacional retrospectivo e multicêntrico que avaliou 532 pacientes com hepatite C crônica tratados com DAAs em dois grandes centros acadêmicos terciários. As taxas de RVS foram avaliadas por intenção de tratamento (ITT) e ITT modificada (ITTm). Resultados: Dos pacientes incluídos, 418 (78,5%) tinham infecção pelo genótipo 1 e 57,7% eram cirróticos, a maioria com doença compensada. O esquema mais utilizado foi sofosbuvir (SOF) com daclatasvir, associado ou não a ribavirina, em 66,9% dos pacientes, seguido pela combinação de SOF e simeprevir em 21,2% dos casos. A RVS global na análise por ITT foi de 92,6% (493/532) e na análise por ITTm foi de 96,8% (493/509). As variáveis associadas à falha terapêutica na análise por ITT foram: MELD (p=0,0005, OR: 1,143, IC95%: 1,060-1,233), albumina (p=0,0115, OR:0,528, IC95%: 0,322-0,867), creatinina (p=0,0033, OR: 1,117, IC95%: 1,056-1,312), razão de normalização internacional (RNI, p=0,0009, OR:5,542, IC95%: 2,023-15,182), história prévia de encefalopatia hepática (p=0,0004, OR: 4,320, IC95%: 1,920-9,721), presença de varizes esofágicas (p=0,0215, OR: 2,381, IC95%: 1,137-4,988) e de hemorragia digestiva alta (p=0,0200, OR: 2,756, IC95%: 1,173-6,471). Foram reportados EA em 41,1% (211/514) dos pacientes, sendo os principais fadiga, anemia e cefaleia. EA graves ocorreram em 20 pacientes (3,7%), e 3 pacientes foram a óbito. Na análise multivariada, os fatores associados à ocorrência de EA foram: gênero feminino (p=0,0178, OR: 2,191, IC95%: 1,145-4,192), índice de massa corpórea (p=0,0020, OR: 1,107, IC95%: 1,038-1,180), presença de varizes esofágicas (p=0,0007, OR: 3,463, IC95%: 1,688-7,105), RNI (p=0,0403, OR: 3,748, IC95%: 1,060-13,251) e duração do tratamento (p=0,0406, OR: 1,062, IC95%: 1,003-1,125). Na avaliação pós-tratamento, observou-se melhora de função hepática nos pacientes com RVS. Nos pacientes com cirrose no baseline, houve aumento na proporção de cirróticos com escore de Child-Pugh A, de 70,5 para 80,5%, e redução na proporção de pacientes Child-Pugh B e C (p=0,0011). Dentre os 85 pacientes com cirrose descompensada, as taxas de RVS por ITT foram 87,4% (74/85) e por ITTm foram de 96,1% (74/77). Dos pacientes com RVS, 46% dos pacientes Child-Pugh B evoluíram para Child-Pugh A, e 20% dos pacientes Child-Pugh C evoluíram para Child-Pugh B (p<0.0001). A presença de ascite antes do tratamento esteve associada de maneira independente com a não melhora da função hepática em pacientes com cirrose descompensada após 12 a 24 semanas do tratamento bem sucedido da hepatite C (p=0,001, OR: 39,285, IC95: 4,301-358,832). Conclusão: O tratamento com DAAs foi eficaz, com taxas de RVS superiores a 92%, e com baixa ocorrência de eventos adversos graves. Os fatores associados a não resposta ao tratamento foram aqueles que demonstram doença hepática mais avançada

Abstract: Introduction: Chronic hepatitis C infection remains one of the most causes of liver disease and liver transplant worldwide. Previous interferon based therapies had low rates of sustained virological response (SVR) and many adverse events (AE). In 2015, direct-acting antivirals (DAAs) were...

Abstract: Introduction: Chronic hepatitis C infection remains one of the most causes of liver disease and liver transplant worldwide. Previous interferon based therapies had low rates of sustained virological response (SVR) and many adverse events (AE). In 2015, direct-acting antivirals (DAAs) were provided by universal healthcare system. Real life studies show high efficacy and safety of these therapies, but there is paucity of data with large cohorts in our field. Aim: To evaluate efficacy and safety of DAAs to treat hepatitis C and to correlate clinical and laboratorial features with SVR and AE occurrence. Methods: Retrospective and observational study with 532 that received DAAs therapy in two large tertiary academic centers. SVR rates were assessed by intention-to-treat (ITT) and modified ITT (mITT) analyzes. Results: Of the included patients, 418 (78.5%) had infection by genotype 1 and 57.7% were cirrhotic, the majority with compensated disease. The most used regimen was the combination of sofosbuvir (SOF) and daclatasvir (DAC), with or without ribavirin (RBV). The overall SVR was 92.6% (493/532) in the ITT analysis and 96.8% (4943/509) in the mITT analysis. The variables associated with therapeutic failure in the ITT analysis were: MELD (p=0,0005, OR: 1,143, 95%IC: 1,060-1,233), albumin (p=0.0115, OR: 0.528, 95%IC: 0.322-0.867), creatinine (p=0.0033, OR: 1.117, 95%IC: 1.056-1.312), international normalized ratio (INR, p=0.0009, OR:5.542, 95%IC: 2.023-15.182), previous history of hepatic encephalopathy (p=0.0004, OR: 4.320, 95%IC: 1.920-9.721), presence of esophageal varices (p=0.0215, OR: 2.381, 95%IC: 1.137-4.988) and upper gastrointestinal bleeding (p=0.0200, OR: 2.756, 95%IC: 1.173-6.471). AE were reported in 41.1% (211/514) patients, the main ones being fatigue, anemia and headache. Severe AE occurred in 20 patients (3.7%), and three patients died. In the multivariate analysis, the factors associated with the occurrence of AE were female gender (p=0.0178, OR: 2.191, 95%IC: 1.145-4.192), body mass index (p=0.0020, OR: 1.107, 95%IC: 1.038-1.180), presence of esophageal varices (p=0.0007, OR: 3.463, 95%IC: 1.688-7.105), INR (p=0.0403, OR: 3.748, 95%IC: 1.060-13.251) and duration of treatment (p=0.0406, OR: 1.062, 95%IC: 1.003-1.125). In the post-treatment evaluation, an improvement in liver function was observed in patients with SVR. In patients with cirrhosis at baseline there was an increase in the proportion of Child-Pugh score A, from 70.5 to 80.5%, and a reduction in the proportion of Child-Pugh score B and C. Among the 85 patients with decompensated cirrhosis, SVR rates were 87.4% (74/85) in the ITT analysis and 96.1% (74/77) in the mITT analysis. Of the patients with SVR, 46% of Child-Pugh B patients progressed to Child-Pugh A, and 20% of Child-Pugh C patients progressed to Child-Pugh B. The presence of ascites before treatment was independently associated with lack of improvement in liver function in patients with decompensated cirrhosis 12 to 24 weeks after successful treatment for hepatitis C. Conclusion: Treatment with DAAs was effective, with SVR rates greater than 92%, and had low rates of serious AE. The factors associated with non-response were those that demonstrate more advanced liver disease

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