Orientador: Licio Augusto Velloso

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: Nescient helix-loop-helix-2 (Nhlh2) é um fator de transcrição altamente expresso no hipotálamo onde controla a transcrição do pró-hormônio convertase 1/3, impactando, portanto, no processamento do POMC e, portanto, na homeostase energética de todo o corpo. Estudos experimentais demonstraram...

Resumo: Nescient helix-loop-helix-2 (Nhlh2) é um fator de transcrição altamente expresso no hipotálamo onde controla a transcrição do pró-hormônio convertase 1/3, impactando, portanto, no processamento do POMC e, portanto, na homeostase energética de todo o corpo. Estudos experimentais demonstraram que o nocaute do gene Nhlh2 resulta em aumento da massa corporal, redução da atividade física e hipogonadismo. Em humanos, pelo menos um polimorfismo do gene NHLH2 está associado à obesidade; e, na síndrome de Prader-Willi, uma rara condição humana caracterizada por obesidade, hipogonadismo e anormalidades comportamentais, a expressão de NHLH2 é reduzida. Apesar de consideráveis evidências clínicas e experimentais sugerindo que NHLH2 poderia ser um bom alvo para o tratamento da obesidade, nenhum estudo anterior avaliou o impacto de uma superexpressão hipotalâmica de Nhlh2 na obesidade. Aqui, usamos um lentivírus que induziu aumento de 40% na expressão hipotalâmica de Nhlh2 e avaliamos parâmetros metabólicos em um modelo experimental de obesidade induzida por dieta. Em camundongos alimentados com dieta rica em gordura introduzida logo após a injeção intracerebroventricular do núcleo arqueado bilateral do lentivírus, a superexpressão hipotalâmica de Nhlh2 evitou o desenvolvimento de obesidade por um mecanismo dependente predominantemente da redução da ingestão calórica. Quando a superexpressão hipotalâmica de Nhlh2 foi induzida em camundongos previamente obesos, o impacto benéfico no fenótipo associado à obesidade foi ainda maior; assim, houve uma atenuação de 80% no ganho de massa corporal, redução da adiposidade corporal total, aumento da temperatura do tecido adiposo marrom, redução da inflamação hipotalâmica e redução da esteatose hepática. Nesse cenário, o impacto benéfico da superexpressão hipotalâmica de Nhlh2 foi resultado de efeitos combinados na ingestão calórica, gasto de energia e atividade física. Além disso, a superexpressão hipotalâmica de Nhlh2 reduziu o comportamento do tipo ansioso e deprimido associado à obesidade. Assim, este estudo fornece uma prova de conceito experimental que apoia que o Nhlh2 hipotalâmico é um bom alvo para o tratamento da obesidade

Abstract: Nescient helix-loop-helix-2 (Nhlh2) is a transcription factor highly expressed in the hypothalamus where it controls the transcription of prohormone convertase 1/3, therefore impacting on the processing of POMC and thus, on whole body energy homeostasis. Experimental studies have shown...

Abstract: Nescient helix-loop-helix-2 (Nhlh2) is a transcription factor highly expressed in the hypothalamus where it controls the transcription of prohormone convertase 1/3, therefore impacting on the processing of POMC and thus, on whole body energy homeostasis. Experimental studies have shown that knockout of the Nhlh2 gene results in increased body mass, reduced physical activity and hypogonadism. In humans, at least one polymorphism of NHLH2 gene is associated with obesity; and, in Prader-Willi syndrome, a rare human condition characterized by obesity, hypogonadism and behavioral abnormalities, the expression of NHLH2 is reduced. Despite considerable clinical and experimental evidence suggesting that NHLH2 could be a good target for the treatment of obesity, no previous study has evaluated the impact of a hypothalamic overexpression of Nhlh2 in obesity. Here, we used a lentivirus that induced 40% increase in the hypothalamic expression of Nhlh2 and evaluated metabolic parameters in an experimental model of diet-induced obesity. In mice fed a high-fat diet introduced right after the bilateral arcuate nucleus intracerebroventricular injection of the lentivirus, the hypothalamic overexpression of Nhlh2 prevented the development of obesity by a mechanism dependent predominantly on the reduction of caloric intake. When hypothalamic overexpression of Nhlh2 was induced in previously obese mice, the beneficial impact on obesity-associated phenotype was even greater; thus, there was an 80% attenuation in body mass gain, reduced whole body adiposity, increased brown adipose tissue temperature, reduced hypothalamic inflammation and reduced liver steatosis. In this setting, the beneficial impact of hypothalamic overexpression of Nhlh2 was a result of combined effects on caloric intake, energy expenditure and physical activity. Moreover, the hypothalamic overexpression of Nhlh2 reduced obesity-associated anxiety/depression behavior. Thus, this study provides an experimental proof-of-concept supporting that hypothalamic Nhlh2 is a good target for the treatment of obesity

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