Entwicklung einer flexiblen Lösungs- und Festphasensynthese von Dekalinen und heterozyklischer Analoga

Abstract

Ziel dieser Dissertation war die Entwicklung einer flexiblen Synthesestrategie, die mittels einer einstufigen Robinson-Anellierung unter Einsatz eines breiten Spektrums an Ausgangstoffen zu einer Dekalin-Bibliothek führt, die zusammen mit weiteren Naturstoffprojekten der Arbeitsgruppe Information z.B. zur Enzym-Inhibierung liefern sollte. Dabei sollte die Strategie so ausgearbeitet werden, dass sowohl die Vorteile der Lösungs- als auch der Festphasensynthese genutzt werden. <p>Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, zuerst eine einstufige Lösungssynthese für den Aufbau von Dekalinen mittels Robinson-Anellierung aus Methylvinylketonanaloga und Cyclohexanonderivaten zu entwickeln. Dabei wurde das Cyclohexanonderivat als Enamin aktiviert wobei verschiedene Amine bzw. auch Prolin getestet wurden.Um ein breite Variabilität an Substituentenmustern der Dekaline erhalten zu können, wurden zum einen Synthesestrategien zur Darstellung von unterschiedlich substituierten Analoga von Methylvinylketon entwickelt. Zum anderen gelang in der Robinson-Anellierung auch der Einsatz eines breiten Spektrums an Cyclohexanonderivaten sowie heterozyklischer Analoga. Mit der Synthese von ca. 150 Grundgerüsten ist die Entwicklung eines flexiblen Eintopfvefahrens zur Darstellung von Dekalinen und heterozyklischer Analoga gelungen.<p>Basierend auf diesen Dekalingerüsten wurde einige Derivatisierungen in Lösung durchgeführt. Neben der Entschützung sämtlicher Schutzgruppen wurden z.B. Substitutionen durchgeführt, um weitere funktionelle Gruppen in die Moleküle einführen zu können.<p>Für die Übertragung der Reaktion an die feste Phase war die Anbindung der Methylvinylketonanaloga an den polymeren Träger ein bedeutender Schritt. Im Rahmen dieser Versuche ist es gelungen, substituierte Analoga auch am polymeren Träger darzustellen. Basierend auf diesen festphasengebundenen Ausgangsstoffen ist es erstmal gelungen, die Robinson-Anellierung auch am polymeren Träger (Polystyrolharz) durchzuführen, wobei wiederum verschiedene Cyclohexanonanaloga zum Einsatz kamen.<p>Im letzten Abschnitt der Arbeit wurde eine für einen Großteil der Moleküle anwendbarer Anker zur Anbindung an einen polymeren Träger entwickelt. In Beispielreaktionen wurden diese Derivate an die feste Phase gebunden und z.B. mittels Aldolreaktionen weiter derivatisiert. So konnten neben der Lösungssynthese durch die Derivatisierung in Lösung und an der festen Phase weitere 50 Derivate dargestellt werden.<p>Es wurde bereits mit der biologischen Evaluierung begonnen, diese wird jedoch in den nächsten Monaten noch fortgesetzt.