Motor protein transport on cytoskeleton networks
Date
2022-04
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Stellenbosch : Stellenbosch University
Abstract
ENGLISH ABSTRACT: Motor proteins are able to propel themselves along the, sometimes branched and intersecting,
directed filaments of the cytoskeleton, dragging various organelles and vesicles to their required
destinations within a crowded intracellular environment [ 1 ]. Although sophisticated experimental
techniques and various computational and mathematical models have lead to significant insights
pertaining to this active transport process, various aspects thereof remain unclear [see e.g., 2].
This thesis aims to establish a mathematical framework providing a collective description of
generic motor-driven transport along directed and branched filament networks. The discussion
begins by introducing the reader to the intracellular structures that make up the system in consid-
eration, along with mathematical models that describe their dynamics.
The mathematical exploration begins with a set of Langevin equations that couple a cargo to
an elastic tail of a motor protein that is propelled along a single filament. Various averages and
correlation functions are calculated from the solutions of these equations, revealing the effects of
the cargo on the motion of the motor protein. An effective time scale is presented, which exhibits
the time the motor and cargo take, since the onset of motion, to settle into an —on average—
constant progression along the filament. Diffusion and drift coefficients for this motion are also
presented via a derivation of a Fokker-Planck equation. The system is then modified by including
a bend in the filament. This is shown to temporarily adjust the average speed of the motor during
the time that it is, on average, expected to move over the bend. A further investigation of the
average fluctuations that the motor experiences reveals that this behaviour may indicate that
in branched cytoskeleton networks a motor protein may be more likely to walk along certain
branches, depending on the angles. The formalism is, however, not suitable to explicitly model
branched filaments.
The discussions that follow introduce a mathematical formalism for motor-driven transport on
networks of filaments that models the attachment of a motor to a filament in a new way. The
formalism consists of a Martin-Siggia-Rose (MSR) representation [see e.g., 3] of the Langevin
dynamics of a motor and a cargo coupling, along with a Gaussian networking theory adapted
from [ 4] that periodically attaches the diffusing motor to a set of discrete binding sites on the
network. A series of approximation schemes dealt with the non-Gaussian functional integrals.
This included a Random Phase Approximation (RPA) which introduced collective coordinates
for the motors. After implementing a saddle point approximation and additional mathematical
simplifications, results were obtained for two scenarios. The first being a correlation function
for motor-driven transport on homogeneous networks, containing a parameter for the motor
hopping speed and a diffusion coefficient in agreement with previous results. The final results
present a generating functional which may be used to obtain averages and correlation functions
for non-homogeneous networks. This allows for various possible avenues of further exploration,
including quenched or annealed averaging over a distribution of possible network configurations.
AFRIKAANSE OPSOMMING: Motorprote ̈ıene is in staat om hulself aan te dryf op die, soms vertakte en kruisende, gerigte filamente van die sitoskelet, terwyl hul verskeie organelle en vesikels na hul vereiste bestemmings in ’n oorvol intrasellul ˆere omgewing sleep [ 1 ]. Alhoewel gesofistikeerde eksperimentele tegnieke en verskeie berekenings- en wiskundige modelle tot beduidende insigte oor hierdie aktiewe vervoerproses gelei het, is verskeie aspekte daarvan steeds onduidelik [sien bv., 2]. Hierdie tesis beoog om ’n wiskundige raamwerk te vestig wat ’n kollektiewe beskrywing van generiese motorgedrewe vervoer op gerigte en vertakte filamentnetwerke bied. Die bespreking begin deur die leser bekend te stel aan die intrasellul ˆere strukture wat in die stelsel voorkom en wiskundige modelle wat hul dinamika beskryf. Hierdie wiskundige verkenning begin met ’n stel Langevin-vergelykings wat ’n vrag aan die elastiese stert van ’n motorprote ̈ıen, wat langs ’n enkele filament aangedryf word, koppel. Verskeie gemiddeldes en korrelasiefunksies word bereken vanuit die oplossings van hierdie vergelykings, wat die effekte van die vrag op die beweging van die motorprote ̈ıen bekendmaak. ’n Effektiewe tydskaal word aangebied, wat die tyd wat die motor en vrag neem, sedert die aanvang van be- weging, om ’n —op gemiddelde— konstante vordering langs die filament te vestig. Diffusie- en dryfko ̈effisi ̈ente vir hierdie beweging word ook aangebied deur die afleiding van ’n Fokker- Planck-vergelyking. Die stelsel word dan aangepas deur ’n buiging in die filament mee te bring. Dit toon dat die gemiddelde spoed van die motor tydelik aangepas word gedurende die tydperk wat die motor, op gemiddeld, verwag word om oor die draai te beweeg. ’n Verdere ondersoek met betrekking tot die gemiddelde fluktuasies wat deur die motor ervaar word toon dat hierdie gedrag kan aandui dat ’n motorprote ̈ıen in vertakte sitoskeletnetwerke meer geneig kan wees om langs sekere takke te loop, afhangend van die hoeke van die vertakkings. Die formalisme is egter nie gepas om vertakte filamente eksplisiet te modelleer nie. Die besprekings wat volg stel ’n wiskundige formalisme voor vir motorgedrewe vervoer op netwerke van filamente wat die beslaglegging van ’n motor aan ’n filament op ’n nuwe manier modelleer. Die formalisme bestaan uit ’n Martin-Siggia-Rose (MSR) voorstelling [sien bv., 3 ] van die Langevin-dinamika van ’n motor en vrag koppeling, saam met ’n Gaussiese netwerk- teorie aangepas uit [ 4] wat van tyd tot tyd die diffuserende motor aan ’n stel diskrete bind- ingspunte op die netwerk heg. ’n Reeks benaderingskemas het die nie-Gaussiese funksionele integrale behandel. Dit het ’n Lukkrake Fase Benadering (LFB) ingesluit, wat kollektiewe ko ̈ordinate vir die motors bekendgestel het. Na die implementering van ’n saalpunt benadering en bykomende wiskundige vereenvoudigings, is resultate vir twee gevalle verkry. Die eerste is ’n korrelasiefunksie vir motorgedrewe vervoer op homogene netwerke, met ’n parameter vir die motor se hopspoed en ’n diffusieko ̈effisi ̈ent wat in ooreenstemming is met vorige resultate. Die finale resultate bied ’n genererendefunksionaal wat gebruik kan word om gemiddeldes en korrelasiefunksies vir nie-homogene netwerke te verkry. Dit maak voorsiening vir verskeie moontlikhede vir verdere ondersoek, insluitend die neem van geblusde of geannekseerde gemid- deldes oor ’n verspreiding van moontlike netwerkkonfigurasies.
AFRIKAANSE OPSOMMING: Motorprote ̈ıene is in staat om hulself aan te dryf op die, soms vertakte en kruisende, gerigte filamente van die sitoskelet, terwyl hul verskeie organelle en vesikels na hul vereiste bestemmings in ’n oorvol intrasellul ˆere omgewing sleep [ 1 ]. Alhoewel gesofistikeerde eksperimentele tegnieke en verskeie berekenings- en wiskundige modelle tot beduidende insigte oor hierdie aktiewe vervoerproses gelei het, is verskeie aspekte daarvan steeds onduidelik [sien bv., 2]. Hierdie tesis beoog om ’n wiskundige raamwerk te vestig wat ’n kollektiewe beskrywing van generiese motorgedrewe vervoer op gerigte en vertakte filamentnetwerke bied. Die bespreking begin deur die leser bekend te stel aan die intrasellul ˆere strukture wat in die stelsel voorkom en wiskundige modelle wat hul dinamika beskryf. Hierdie wiskundige verkenning begin met ’n stel Langevin-vergelykings wat ’n vrag aan die elastiese stert van ’n motorprote ̈ıen, wat langs ’n enkele filament aangedryf word, koppel. Verskeie gemiddeldes en korrelasiefunksies word bereken vanuit die oplossings van hierdie vergelykings, wat die effekte van die vrag op die beweging van die motorprote ̈ıen bekendmaak. ’n Effektiewe tydskaal word aangebied, wat die tyd wat die motor en vrag neem, sedert die aanvang van be- weging, om ’n —op gemiddelde— konstante vordering langs die filament te vestig. Diffusie- en dryfko ̈effisi ̈ente vir hierdie beweging word ook aangebied deur die afleiding van ’n Fokker- Planck-vergelyking. Die stelsel word dan aangepas deur ’n buiging in die filament mee te bring. Dit toon dat die gemiddelde spoed van die motor tydelik aangepas word gedurende die tydperk wat die motor, op gemiddeld, verwag word om oor die draai te beweeg. ’n Verdere ondersoek met betrekking tot die gemiddelde fluktuasies wat deur die motor ervaar word toon dat hierdie gedrag kan aandui dat ’n motorprote ̈ıen in vertakte sitoskeletnetwerke meer geneig kan wees om langs sekere takke te loop, afhangend van die hoeke van die vertakkings. Die formalisme is egter nie gepas om vertakte filamente eksplisiet te modelleer nie. Die besprekings wat volg stel ’n wiskundige formalisme voor vir motorgedrewe vervoer op netwerke van filamente wat die beslaglegging van ’n motor aan ’n filament op ’n nuwe manier modelleer. Die formalisme bestaan uit ’n Martin-Siggia-Rose (MSR) voorstelling [sien bv., 3 ] van die Langevin-dinamika van ’n motor en vrag koppeling, saam met ’n Gaussiese netwerk- teorie aangepas uit [ 4] wat van tyd tot tyd die diffuserende motor aan ’n stel diskrete bind- ingspunte op die netwerk heg. ’n Reeks benaderingskemas het die nie-Gaussiese funksionele integrale behandel. Dit het ’n Lukkrake Fase Benadering (LFB) ingesluit, wat kollektiewe ko ̈ordinate vir die motors bekendgestel het. Na die implementering van ’n saalpunt benadering en bykomende wiskundige vereenvoudigings, is resultate vir twee gevalle verkry. Die eerste is ’n korrelasiefunksie vir motorgedrewe vervoer op homogene netwerke, met ’n parameter vir die motor se hopspoed en ’n diffusieko ̈effisi ̈ent wat in ooreenstemming is met vorige resultate. Die finale resultate bied ’n genererendefunksionaal wat gebruik kan word om gemiddeldes en korrelasiefunksies vir nie-homogene netwerke te verkry. Dit maak voorsiening vir verskeie moontlikhede vir verdere ondersoek, insluitend die neem van geblusde of geannekseerde gemid- deldes oor ’n verspreiding van moontlike netwerkkonfigurasies.
Description
Thesis (MSc)--Stellenbosch University, 2022.
Keywords
Proteins -- Molecular rotation, Cytoskeletal proteins, Cytoplasmic filaments, Brownian motion processes, Langevin equations, Proteins, UCTD