Reacciones adversas musculoesqueléticas a bifosfonatos

Abstract

Justificación A través de los programas de notificación espontánea de varios países se han identificado distintas reacciones adversas musculoesqueléticas asociadas al uso de bifosfonatos. Aunque la mayor parte de reacciones son conocidas, su frecuencia, gravedad y factores de riesgo son desconocidos, así como los factores específicos que se asocian con una mayor gravedad de dichas reacciones.

Objetivos Conocer la posible asociación causal entre la exposición a bifosfonatos y la aparición de reacciones adversas musculoesqueléticas. Identificar las distintas reacciones musculoesqueléticas asociadas a los bifosfonatos, su proporción, factores de riesgo, gravedad y factores determinantes de esa gravedad. Conocer los riesgos notificados de las reacciones adversas de interés. Elaborar una hipótesis de la etiopatogenia de estas reacciones. Evaluar la información oficial sobre reacciones musculoesqueléticas asociadas a bifosfonatos, así como la relación beneficio riesgo de estos medicamentos a la luz de los resultados obtenidos.

Método Para conocer la posible asociación causal entre la exposición a bifosfonatos y la aparición de reacciones adversas musculoesqueléticas se han utilizado las bases de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia (FEDRA) y del WHO-Uppsala Monitoring Centre (VigiBase). Se ha llevado a cabo un estudio observacional descriptivo (serie de casos) y analítico (estudio caso no caso) de carácter retrospectivo. Se ha realizado un análisis de regresión logística para conocer los factores asociados a la gravedad de los casos.

Resultados En las búsquedas llevadas a cabo en la base de datos FEDRA, estudio observacional descriptivo, se identificaron 18.273 notificaciones (registros) de trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo; el total de notificaciones contenidas en ese momento en la base de datos era de 237.077 (10 abril, 2017); Las notificaciones de estos trastornos musculoesqueléticos representaban el 7,71% del total. De un total de 2959 notificaciones de reacciones adversas a bifosfonatos identificadas en FEDRA, 992 notificaciones correspondían a reacciones musculoesqueléticas; estas reacciones representaron para este grupo de fármacos el 33,52% del total. Se presentan las series de casos de las reacciones de interés, analizando la edad, latencia, gravedad, desenlace, otra medicación o enfermedades, para cada una de las reacciones seleccionadas; también se analizan las posibles diferencias entre los distintos bifosfonatos. En el análisis de desproporcionalidad se obtienen valores de ROR superiores a la unidad para todas las reacciones adversas analizadas excepto para la parestesia; para los espasmos musculares el valor del estimador no fue estadísticamente significativo. Del análisis de las curvas de supervivencia se deduce que las reacciones consideradas como graves se producen con periodos de exposición mayores que las no graves. El análisis de regresión logística muestra que sólo el periodo de exposición superior a 30 días se asocia de forma significativa con la gravedad. En la búsqueda llevada cabo en VigiBase se investigaron específicamente casos del síndrome del túnel carpiano. Se identificaron 6.006 casos hasta octubre de 2017; en la misma fecha el total de notificaciones registradas en la base de datos era de 15.521.955. Entre los 121.264 casos notificados relacionados con los bifosfonatos, 457 eran casos de síndrome del túnel carpiano (377 por 100.000); se identificaron también 226 casos de sinovitis (186 por 100.000) La mayor parte se refieren a personas mayores y mujeres. En el ácido alendrónico se concentraron la mayoría de los casos notificados; se estimó una asociación estadísticamente significativa entre la exposición a distintos bifosfonatos y la aparición de síndrome de túnel carpiano.

Conclusiones Se han detectado reacciones adversas musculoesqueléticas que no figuran en la información de los productos que contienen bifosfonatos; éste sería el caso del síndrome del túnel carpiano. Otras reacciones como la rigidez o la artritis, nombrada como tal, tampoco figuran en la información oficial. Se ha valorado también la gravedad que revisten muchas de estas reacciones e identificado algunos de los factores de riesgo como el tiempo de exposición. La información sobre la seguridad de los bifosfonatos aportada por este trabajo, junto con la aportada por las publicaciones en la literatura, exigirían una revaluación y actualización de la relación beneficio riesgo de estas sustancias. Los resultados avalan la inclusión de nuevos datos en la información de estos productos y la generación de una señal, y su verificación, sobre síndrome del túnel carpiano. Prior grounds Through Spontaneous Reporting Programmes in several countries, adverse musculoskeletal reactions have been identified, related to the use of bisphosphonates. Although most reactions are already known, their frequency, severity, and risk factors are yet unknown, as specific factors -linked with higher severity of reactions- also are.

Focus Getting to know the plausible causal relationship between bisphosphonates exposure and adverse musculoskeletal reactions emersion. Identifying the diverse musculoskeletal reactions associated with bisphosphonates, their ratios, risk issues, severity and determining factors of such severity. Knowing the reported risks of the concerned adverse reactions. Drawing up a hypothesis of the etiopathogenesis to these reactions. Evaluating official datum on musculoskeletal reactions involving bisphosphonates, as well as the risk-benefit liaison of these drugs, considering derived consequences.

Approach To determine likely causal associations between bisphosphonates exposure and adverse musculoskeletal reactions appearance, the Spanish Pharmacovigilance System (FEDRA) databases have been used, in addition to the ones from the WHO-Uppsala Monitoring Centre (VigiBase). Both descriptive (“case series”) and also analytical (“case-by-case study”) retrospective observational studies have been carried out. A logistic regression analysis has been performed to determine those factors, collateral with the severity of the cases.

Results Over querying the FEDRA database, (descriptive observational study), 18.273 notifications (registrations) of musculoskeletal and connective-tissue disorders where identified; the total amount of notifications contained in the database at that time was 237.077 (10 April 2017). Notifications of these musculoskeletal disorders represented 7,71% of the total. Out of a sum of 2.959 reports of identified adverse reactions to bisphosphonates in FEDRA, 992 reports were for musculoskeletal reactions; these reactions accounted for 33,52% of the total for this group of drugs. The case series of the reactions of interest are presented, analysing age, latency, severity, outcome, other medication or diseases, for each of the selected reactions; the possible discrepancies between the different bisphosphonates are also reviewed. In the disproportionality analysis, ROR (Reporting Odds Ratio) values above 1 are obtained for all the adverse reactions analyzed except for paresthesia; for muscle spasms the value of the estimator was not statistically relevant. The close look of the survival curves shows that reactions considered as severe occur with longer exposure periods than non-severe ones. Logistic regression analysis shows that only the exposure period above 30 days is significantly associated with severity. Concerning the VigiBase search carried out, cases of carpal tunnel syndrome where specifically investigated. A total of 6.006 cases were identified until October 2.017; on the same date, the total number of notifications registered in the database was 15.521.955. Among the 121.264 reported cases related to bisphosphonates, 457 were cases of carpal tunnel syndrome (377 per 100.000); 226 cases of synovitis (186 per 100.000) were also identified, mainly referred to the elderly and women. Most of the reported cases where about alendronic acid; it was appraised a statistically significant association between different bisphosphonates exposure and the development of carpal tunnel syndrome.

Conclusions Adverse musculoskeletal reactions -not forewarned in the information on bisphosphonate products- have been detected; this would be the case with carpal tunnel syndrome. Other reactions such as muscular rigidity, or also -so appointed- arthritis, do not feature in the official information. The severity involved by these reactions has also been assessed and some of the risk factors such as time of exposure have been identified. The information on the safety of bisphosphonates provided by this work, together with that provided by publications in the literature, would require a reassessment and updating of the risk-benefit balance of these substances. The results endorse the inclusion of new data in the information of these products and the generation of a signal, and its verification, on carpal tunnel syndrome.