Reverse Engineering of DPI formulations: Development of strategies for de-risking formulation development

Abstract

Generics competition is a fundamental aspect of the pharmaceutical industry that pro-motes healthcare accessibility and fosters innovation. Consequently, developing a robust and economically viable process through Reverse Engineering in the development of a Reference Listed Drug (RLD) is a crucial factor. The success of this methodology depends on the utiliza-tion of dynamic and precise techniques for the complete knowledge and understanding of the formulation components and process parameters that impact performance. For the development of this thesis, a widely marketed inhaler was selected. Based on product information brochures and patent files, it contains two carrier-based formulations, both employing α-lactose monohydrate as carrier, with different active pharmaceutical ingre-dients (API), which together exhibit high levels of physicochemical stability. To identify the grades of lactose, nine different lactoses grades underwent particle size analysis using Sym-patec and thermal profiling through Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Thermo-gravimetric Analysis (TGA), which were then compared with commercial formulations. Ra-man microscopy mapping on sections of the powder blends were conducted to assess the crys-talline form of the corresponding API in each of the commercial formulations. Concerning the API's manufacturing process, particle morphology analyses of the formulations using Mor-phologi 4 were correlated with Scanning Electron Microscope (SEM) images. Finally, aerody-namic analysis was examined using the Next Generation Impactor (NGI). Overall, this study has facilitated the establishment of the analytical package that must be followed during the development of a generic inhalation product.

A comercialização dos produtos genéricos é um aspeto fundamental da indústria farmacêutica que promove a acessibilidade aos cuidados de saúde, fomentando a inovação. Consequentemente, desenvolver um processo robusto e economicamente viável através da Engenharia Reversa no desenvolvimento de um Medicamento de Referência (MR) é um fator crucial. O sucesso desta metodologia depende da utilização de técnicas dinâmicas e precisas. Para o desenvolvimento desta tese, foi selecionado um inalador amplamente comercializado. Com base em folhetos de informações do produto e arquivos de patentes, contém duas formulações carrier-based, ambas utilizando α-lactose monohidratada como carrier, com diferentes ingredientes farmacêuticos ativos, que juntos apresentam altos níveis de estabilidade físico-química. Para identificar qual o tipo de grade de lactose, nove lactoses foram submetidas a análises do tamanho de partícula no Sympatec e dos perfis térmicos pelo Differential Scanning Calorimetry (DSC) e Thermogravimetric Analysis (TGA), tendo sido comparadas com as formulações comerciais. Mapas de microscopia de Raman em secções das amostra foram conduzidos para avaliar a forma cristalina do ingrediente ativo correspodente a cada uma das formulações comerciais. Relativamente ao processo de manufatura dos ingredientes ativos, análises da morfologia das partículas das formulações pelo Morphologi 4 foram relacionadas com imagens de Scanning Electron Microscope (SEM). Por fim, a análise aerodinâmica foi examinada no Nest Generator Impactor (NGI). Em suma, este estudo permitiu definir um analytical package que deve ser seguido no âmbito de um desenvolvimento de produto generico para inalação.