Modulation of the carotid body activity to treat obesity

Abstract

RESUMO: Atualmente, a prevalência da obesidade está a aumentar rapidamente comparando a várias décadas atrás. Associadas à obesidade estão as doenças cardiovasculares, diabetes de tipo II e cancro. Recentemente, foi proposto que o corpo carotídeo (CB), um clássico mediador de respostas hipóxicas, participa na regulação homeostática energética e da glucose e a sua atividade pode ser modulada para tratar patologias metabólicas como a obesidade e a diabetes de tipo II. Nesta tese, utilizámos um modelo genético animal da obesidade e diabetes, que não apresenta recetores de leptina funcionais, ratos Zucker diabetic fatty (ZDF), para investigar o papel dos CB no desenvolvimento da obesidade e avaliar o impacto da desnervação do nervo do seio carotídeo (CSN) na obesidade e disfunção metabólica. ZDF machos com glicemias em jejum de 120 mg/dl e controlos lean foram submetidos ao corte do CSN ou a um procedimento sham às 10 semanas (grupo estágio inicial). Outro grupo de animais foi apenas submetido ao corte do CSN ou ao sham às 18 semanas de idade (grupo estágio tardio). O ganho de peso, sensibilidade à insulina e tolerância à glucose foram avaliadas. A avaliação da ventilação basal, respostas ventilatórias à hipoxia e à hipercapnia, pressão arterial, frequência cardíaca e paO2 também foi realizada. Depois do sacrifício, os maiores depósitos de gordura e o conteúdo lipídico do fígado também foram avaliados. Nos animais dos estágios inicial e tardio, descobrimos que o corte do CSN não modificou o ganho de peso, tolerância à glucose, deposição de massa gorda e secreção de insulina. Porém, reduziu ligeiramente a glicemia em jejum, reverteu totalmente a resistência à insulina e diminuiu a deposição lipídica no fígado. Podemos concluir que a modulação do CB neste modelo genético apenas parece contrariar a resistência à insulina, todavia não parece ser o melhor método para tratar a obesidade.

ABSTRACT: Nowadays the prevalence of obesity is rapidly increasing to levels higher than several decades ago. Associated to obesity are cardiovascular diseases, type II diabetes mellitus and cancer. Recently, it has been proposed that the carotid body (CB), a classic mediator of hypoxic responses, plays a role in energy and glucose homeostasis regulation and that its activity could be modulated to treat metabolic pathologies such as obesity and type II diabetes. In this thesis, we have used a genetic animal model of obesity and diabetes, by the lack of functional leptin receptors, the Zucker diabetic fatty (ZDF) rats, to investigate the role of the CB in the development of obesity and to evaluate the impact of carotid sinus nerve (CSN) denervation on obesity and on metabolic dysfunction. Male ZDF rats with fasting glycemia over 120 mg/dl at 10 weeks old and lean controls were submitted to CSN resection or sham procedure (early stage group). Another group of animals was left until the 18th week and submitted to CSN resection or sham procedure (late stage group). Weight gain, insulin sensitivity and glucose tolerance have been evaluated. Assessment of basal ventilation, as well as hypoxic and hypercapnic ventilatory responses, blood pressure, heart rate, and paO2 was performed. After the sacrifice, the major fat depots’ mass and liver lipid content was assessed. In early and late stage animals, we found that CSN resection did not modify weight gain, glucose tolerance, fat mass deposition and insulin secretion. However, produced a small decrease in fasting glycemia, totally reversed insulin resistance and decreased lipid deposition in the liver. We can conclude that modulation of the CB in this genetic model appears to play an important role in counteracting insulin resistance, however it does not seem to be a good method for the treatment of obesity per se.