Análisis del gen FOXP3 en pacientes con enfermedades alérgicas y autoinmunitarias

Abstract

[ES] El gen FOXP3 está localizado en el cromosoma X (Xp11.23) y se expresa en tejidos linfoides, principalmente en las células CD4+CD25+, también denominadas células T reguladoras. Codifica la proteína FOXP3, implicada en la transcripción de genes relacionados con el control de las células T, regulando así los efectos de éstas sobre la autoinmunidad, alergia, inmunidad antimicrobiana y formación de tumores del sistema inmunitario. El gen FOXP3 está implicado directamente en la patogénesis del IPEX, síndrome que engloba estas enfermedades de carácter inmunológico.. La hipótesis de trabajo fue que la presencia de mutaciones en el gen FOXP3 podrían estar implicadas en el desarrollo de las alteraciones inmunológicas que subyacen en las enfermedades autoinmunitarias y la alergia. El objetivo de este estudio fue la identificación de posibles polimorfismos localizados en el gen FOXP3 y determinar las frecuencias alélicas y genotípicas así como de las combinaciones haplotípicas. Además nos propusimos valorar la posible asociación de los polimorfismos detectados con las enfermedades incluidas, así como interpretar los posibles mecanismos mediante los cuales las variantes génicas identificadas podrían contribuir a la etiopatogenia de los fenotipos asociados. Se diseñó un estudio de casos y controles en el que se incluyeron como pacientes (160) a menores de 18 años afectados de una o varias enfermedades autoinmunitarias (diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis autoinmunitaria y/o celiaquía) y/o enfermedad atópica. Los controles (95) fueron adultos que no presentaban ninguna de estas patologías ni antecedentes familiares de las mismas. Se realizó el análisis molecular de todas las regiones codificantes y de dos regiones reguladoras del gen de todos los participantes, mediante amplificación por reacción en cadena de la polimerasa y posterior secuenciación. Se identificaron 13 polimorfismos, 7 de los cuales no habían sido descritos previamente. Se observó que existían diferencias en relación con el sexo entre las asociaciones de las variantes génicas del gen FOXP3 y las enfermedades inmunológicas estudiadas, atribuibles a la localización génica de FOXP3 en el cromosoma X. Se detectaron asociaciones génicas con tres polimorfismos en el grupo de varones. En concreto, el alelo mutado de uno de ellos se asoció a la presencia conjunta de enfermedad atópica y autoinmunidad, mientras que los otros dos se detectaron con más frecuencia en los controles. No se obtuvo asociación estadísticamente significativa en la distribución de las frecuencias génicas en el grupo de mujeres. Además se observó una distribución significativamente diferente de los haplotipos del gen FOXP3 en los varones, específicamente en los pacientes con enfermedad atópica y autoinmunidad. En conclusión, los pacientes que presentaban simultáneamente alergia y autoinmunidad presentaron más asociaciones génicas que el resto de los grupos de enfermedades inmunológicas en relación con el gen FOXP3, lo que sugiere una mayor implicación de este factor genético en la regulación inmunológica en nuestros pacientes. Las variantes génicas de FOXP3 detectadas en este trabajo estarían implicadas fundamentalmente en la estabilización del RNA y en el control transcripcional, por lo que proponemos que la modulación de la expresión génica podría ser el mecanismo que subyace en la asociación identificada en los pacientes que presentan simultáneamente alergia y enfermedades autoinmunes en nuestro estudio.

[EN] The FOXP3 gene is located on the X chromosome ( Xp11.23 ) and is expressed in lymphoid tissues , mainly in the CD4 + CD25 + cells, also called regulatory T cells. Encoding Foxp3 gene involved in transcription of genes related to control of T-cells , thereby regulating their effects on autoimmunity , allergy , antimicrobial immunity and tumor formation of the immune system . The FOXP3 gene is directly involved in the pathogenesis of IPEX syndrome that encompasses these diseases immunological character .. The working hypothesis was that the presence of mutations in the FOXP3 gene may be involved in the development of immunological abnormalities underlying the autoimmune diseases and allergy. The aim of this study was the identification of possible polymorphisms located in the FOXP3 gene and determine genotype and allele and haplotype combinations of frequencies . In addition we proposed to assess the possible association of polymorphisms detected with the diseases , and to interpret the possible mechanisms by which gene variants identified might contribute to the pathogenesis of the associated phenotypes.