Nitrile based PAMAM dendrimers functionalized with [RuCup(PPh3)2]+ moiety for anticancer applications

Abstract

Os dendrímeros são moléculas hiperramificadas que se apresentam com diferentes grupos terminais na sua estrutura e que, por exemplo, podem ser conjugados com complexos de metais de transição. Esta estratégia conduz à preparação de metalodendrímeros com propriedades de interesse e diversas aplicações, incluindo as terapêuticas. Os complexos de Ruténio (II) são potenciais fármacos anticancerígenos que poderão vir a substituir os fármacos derivados da cisplatina por serem dotados de uma variedade de propriedades mais vantajosas, como por exemplo: uma cinética de permuta dos ligandos biocompatível, múltiplos estados de oxidação acessíveis, a capacidade de interagir com o DNA e/ou com proteínas e baixa toxicidade. O objetivo principal desta dissertação de mestrado consistiu na preparação e caracterização de novos tipos de metalodendrímeros tendo como base os dendrímeros PAMAM: G0/G1-CN, G0/G1-(CNRu(η5-C5H5)(PPh3)2)𝑥(CF3SO3)𝑥, G0/G1-CO2tBu e G0/G1-OH. Os polinitrilos – G0-(CN)4 e G1-(CN)8 – sintetizados a partir de G0/G1-PAMAM foram utilizados na preparação de nitrilo-metalodendrímeros de ruténio G0-(CNRu(η5-C5H5)(PPh3)2)4(CF3SO3)4 e G1(CNRu(η5-C5H5)(PPh3)2)8(CF3SO3)8, respetivamente. A estratégia de síntese aplicada foi adaptada a partir da metodologia previamente desenvolvida pelo Grupo de Materiais Moleculares do CQM e as técnicas de caracterização utilizadas para cada um dos dendrímeros e metalodendrímeros foram as técnicas de RMN (1H, 13C, 31P, HSQC) e de IV (com transformada de Fourier). G0/G1-PAMAM foram caracterizados adicionalmente por espetroscopia de massa. Todos os compostos foram sintetizados com sucesso, com bons rendimentos (77% – 94%), e os resultados obtidos confirmaram a sua estrutura. Os hidroxilodendrímeros – G0-(OH)8 and G1-(OH)16 – foram sintetizados a partir dos ésteres G0-(CO2tBu)8 e G1-(CO2tBu)16, respetivamente, segundo a adaptação da metodologia de N. Jayaraman et al. (1, 2). A sua caracterização foi realizada por espetroscopia de RMN (1H, 13C, COSY e HSQC) e de IV (com transformada de Fourier). Apenas os dendrímeros G0-(OH)8 e G0-(CO2tBu)8 foram caracterizados por espetroscopia de massa. Os resultados adquiridos validaram a estrutura de todos os dendrímeros sintetizados que foram obtidos com rendimentos elevados (83% – 93%). Uma das principais linhas de trabalho futuro será a análise da atividade anticancerígena destes novos nitrilo-metalodendrímeros e a comparação destes resultados com a cisplatina.

Dendrimers are hyperbranched molecules having different terminal groups that can be conjugated with, for example, transition-metal complexes leading to new and interesting compounds with a variety of interesting therapeutic applications. In the last decade, Ruthenium (II) complexes revealed to be potential alternatives to the clinically used antitumor Platinumbased drugs due to several characteristics, e.g. biocompatible ligand exchange rates, redoxaccessible oxidation states, covalent binding with DNA and/or proteins and low toxicity. The main goal of this master thesis was to prepare and characterize new PAMAM dendrimers based: G0/G1-CN, G0/G1-(CNRu(η5-C5H5)(PPh3)2)𝑥(CF3SO3)𝑥, G0/G1-CO2tBu and G0/G1-OH. The polynitrile dendrimers – G0-(CN)4 and G1-(CN)8 – synthesized from the G0/G1-PAMAM, were used in the preparation of the nitrile ruthenium-based metallodendrimers G0-(CNRu(η5-C5H5)(PPh3)2)4(CF3SO3)4 and G1-(CNRu(η5-C5H5)(PPh3)2)8(CF3SO3)8, respectively. The applied synthetic strategy was adapted from the reported methodology previously developed by the Molecular Materials Research Group of CQM (Madeira Chemistry Research Centre) and the structural characterization techniques used for each dendrimer/metallodendrimer were the NMR (1H, 13C, 31P, HSQC) and FTIR. G0/G1-PAMAM were also characterized by MS. All the compounds were successfully synthesized, with good yields (77% – 94%), and the characterization data have confirmed their adequate structure. The hydroxyl moieties – G0-(OH)8 and G1-(OH)16 – were synthesized from the ester compounds – G0-(CO2tBu)8 and G1-(CO2tBu)16 – respectively, through the adaptation of the reported methodology of N. Jayaraman et al (1, 2). These compounds were characterized by NMR (1H, 13C, COSY and HSQC) and FTIR spectroscopy and only the G0-(OH)8 and G0(CO2tBu)8 were characterized by MS. The obtained results have showed that all the dendrimers were properly synthesized with very good yields (83% – 93%). The main future goal is to analyse the anticancer activity of these new metallodendrimers G0/G1-(CNRu(η5C5H5)(PPh3)2)𝑥(CF3SO3)𝑥 and to compare it with cisplatin.