Folic acid, one-carbon metabolism, MTHFR polymorphisms and pathologies

Abstract

The interaction between folate and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene is an example of a strong gene-nutrient interaction. MTHFR 677C→T polymorphism may be associated with homocysteine in the modulation of the cardiovascular disease (CVD). Additionally, the interaction between the polymorphism and folate has been linked to a protective effect in individuals with colorectal cancer (CRC). The aim of this work is to assess the possible association between MTHFR 677C→T polymorphism, CVD and CRC, modified by folate and homocysteine. The predictive response of CRC patients carrying MTHFR 677C→T polymorphism, treated with 5-fluorouracil, is also briefly examined, along with the current strategies to inhibit tumours, involving MTHFR gene as a target. Studies were found by searches of electronic literature for papers up to October 2014 using the terms “MTHFR 677C→T polymorphism” “folate,” “cardiovascular disease,” “homocysteine,” “colorectal cancer” and “chemotherapy”. Collected studies were mainly observational, randomised controlled trials, meta-analyses and systematic reviews, approximately from the last 15 years. The association between MTHFR 677C→T polymorphism and CVD was found, although results from folate supplementation trials demonstrated no benefit in CVD. High supply of folate and TT genotype carriers may have a lower risk to develop colon cancer in some populations. The type and amount of folate, along with its supplementation when carcinogenesis is already stablished may increase the risk for CRC. MTHFR 677C→T polymorphism seems to be associated with better prognosis and less toxicity in 5-fluorouracil monotherapy. MTHFR inhibition technique shows promising results as an anti-cancer therapy. Findings are inconsistent to recommend folate supplementation in TT genotype carriers with CVD and CRC. A genetic and environmental risk assessment for CRC risk in primary care, regarding folate and MTHFR 677C→T polymorphism is worth considering. Further research on combinatory MTHFR polymorphisms and riboflavin effect, could help clarify the association between MTHFR 677C→T polymorphism, folate and disease.

Pensa-se que a variante do enzima codificado pelo polimorfismo MTHFR 677C→T possa estar associado à homocisteína e consequentemente, associado ao risco de doenças cardiovasculares (CVD); assim como a associação entre o folato e a mesma variante polimórfica possa proteger contra o cancro colorretal (CRC). O objetivo deste trabalho é correlacionar o polimorfismo MTHFR 677C→T com CVD e CRC, associado ao folato e à homocisteína. A resposta terapêutica ao 5-fluorouracil em pacientes com CRC e com o polimorfismo é também, brevemente analisada, juntamente com as atuais estratégias de inibição de tumores, envolvendo MTHFR. Os estudos foram identificados por pesquisa eletrónica de referências bibliográficas publicadas até outubro de 2014, usando as terminologias: “polimorfismo MTHFR 677C→T”, “folato”, “doença cardiovascular”, “homocisteína”, “cancro colorretal” e “quimioterapia”. Compreenderam principalmente estudos observacionais, clínicos randomizados, metaanálises e revisões sistemáticas dos últimos 15 anos. A associação entre o polimorfismo e CVD foi encontrada, embora os resultados de estudos com suplementação de folato não demonstrem benefício, em CVD. O elevado consumo de folato e o genótipo TT parecem estar associados a menor risco de cancro do cólon. O tipo e quantidade de folato, juntamente com a fase da carcinogénese na qual se inicia a suplementação do mesmo podem estar relacionados com o aumento do risco de CRC. O polimorfismo parece estar associado a um melhor prognóstico e menor toxicidade em tratamentos com 5-fluorouracil. A técnica de inibição de MTHFR mostra resultados promissores como terapia anticancerígena. Os resultados são inconsistentes para recomendar suplementos de folato em indivíduos TT. Testes de avaliação da interação gene-ambiente, em relação ao folato e ao polimorfismo referido podem ser justificáveis, em indivíduos em risco de CRC. Mais estudos que combinem os polimorfismos do MTHFR e que analisem o efeito da riboflavina, ajudariam a compreender a associação entre o polimorfismo MTHFR 677C→T, o folato e a doença.