Βιοδραστικοί ακόρεστοι κετονουκλεοζίτες: σύνθεση και βιολογική αποτίμηση φθορο-κετονουκλεοζιτών της αδενίνης και της κυτοσίνης

Abstract

Σκοπός της παρούσης διδακτορικής διατριβής ήταν η σύνθεση και η βιολογική αποτίμηση νέων τάξεων φθοριωμένων νουκλεοζιτών με τροποποιημένους εξαμελείς υδατανθρακικούς δακτυλίους, που φέρουν την Ν4-βενζοϋλοκυτοσίνη και την Ν6-βενζοϋλοαδενίνη ως ετεροκυκλικές βάσεις. Με βάση τις ενδιαφέρουσες βιολογικές ιδιότητες των κετοακόρεστων νουκλεοζιτών και των δεοξυ-πυρανονουκλεοζιτών, σε συνδυασμό με τη βελτίωση της βιολογικής δράσης που επιφέρει η εισαγωγή φθορίου στο σάκχαρο ενός νουκλεοζίτη, στην παρούσα εργασία περιγράφηκε η σύνθεση νέων τάξεων φθοριωμένων κετοακόρεστων και δεοξυκετο-πυρανονουκλεοζιτών της Ν4-βενζοϋλοκυτοσίνης και της Ν6-βενζοϋλοαδενίνης. Έτσι, αρχικά μελετήθηκε η σύνθεση μιας νέας τάξης νουκλεοζιτών που φέρουν φθόριο στη θέση 3΄, κετονομάδα στη θέση 4΄ ή 2΄ και δεοξυ στη θέση 2΄ ή 4΄ του σακχάρου, αντίστοιχα. Στη συνέχεια περιγράφηκε η διαδικασία που ακολουθήθηκε για τη σύνθεση μιας νέας τάξης φθοριωμένων ακόρεστων κετονουκλεοζιτών που φέρουν φθόριο στη θέση 3΄, κετονομάδα στη θέση 2΄ ή 4΄ και διπλό δεσμό στις θέσεις 3΄,4΄ ή 2΄,3΄ του σακχάρου, αντίστοιχα. Τέλος, ακολούθησε η σύνθεση ακόμη μιας νέας σειράς φθοριωμένων δεοξυ κετοακόρεστων νουκλεοζιτών που φέρουν φθόριο στη θέση 3΄, δεοξυ στη θέση 6΄, κετονομάδα στη θέση 4΄ ή 2΄ και διπλό δεσμό στις θέσεις 2΄,3΄ ή 3΄,4΄ του σακχάρου, αντίστοιχα. Όλα τα παραπάνω νουκλεοζιτικά ανάλογα φέρουν στη δομή τους την Ν4-βενζοϋλοκυτοσίνη ή την Ν6-βενζοϋλοαδενίνη ως ετεροκυκλικές βάσεις. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή παρατίθενται και οι βιολογικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν επί των νέων ενώσεων, οι οποίες αφορούσαν τις αντιικές, αντικαρκινικές καθώς και αντιοξειδωτικές τους δράσεις.

The aim of the present thesis was the synthesis and the biological evaluation of new series of fluorinated nucleoside analogues with six-membered carbohydrate moieties of N4-benzoylcytosine and N6-benzoyladenine. Based on the interesting biological properties of unsaturated ketonucleosides and deoxy-pyranonucleosides and considering that the introduction of fluorine into the sugar moiety of a nucleoside increases its biological activity, in the present work, the synthesis of new series of fluorinated keto unsaturated and deoxyketo-pyranonucleoside analogues of N4-benzoylcytosine and N6-benzoyladenine respectively, was described. Initially, the synthesis of a new class of nucleoside analogues possessing a fluoro group in the 3΄-position, a keto group in the 4΄- or 2΄-position and deoxy in the 2΄- or 4΄-position of the sugar moiety respectively, was studied. Then, the synthesis of a new class of fluorinated unsaturated ketonucleosides possessing a fluoro group in the 3΄-position, a keto group in the 2΄- or 4΄-position and a double bond in the 3΄,4΄- or 2΄,3΄-positions of the sugar moiety respectively, was described. Finally, a new class of fluorinated deoxy keto unsaturated nucleosides, possessing a fluoro group in the 3΄-position, deoxy in the 6΄-position, a keto group in the 4΄- or 2΄-position and a double bond in the 2΄,3΄- or 3΄,4΄-positions of the sugar moiety respectively, was synthesized. The above nucleoside analogues contained N4-benzoylcytosine or N6-benzoyladenine respectively, as heterocyclic bases. In the present thesis, the biological studies of the newly synthesized compounds were also accomplished, concerning their antiviral, anticancer and antioxidant activity.