BOLD signal properties in brain functioning throughout adolescence: a longitudinal resting-state fMRI study

Abstract

Imagiologia por ressonância magnética funcional (fMRI) tem-se afirmado como uma das técnicas mais relevantes ao nível do estudo da função cerebral. A elevada resolução espacial que caracteriza a generalidade das técnicas MRI tem motivado o uso da fMRI no mapeamento da resposta hemodinâmica cerebral. A resposta hemodinâmica é estimada pela fMRI através da aquisição dinâmica do contraste imagiológico dependente do nível de oxigenação do sangue (BOLD). A relação intrínseca entre a resposta hemodinâmica cerebral e a atividade neuronal tem levado ao uso das oscilações do sinal BOLD como ferramenta na análise da dinâmica espácio-temporal da função cerebral. O procedimento experimental em fMRI tem considerado a atividade cerebral espontânea que se verifica num estado de repouso, envolvendo por parte dos sujeitos testados a inibição consciente de qualquer tipo de esforço físico e mental. A aplicação da fMRI em estado de repouso (rs-fMRI) tem permitido investigar o modo como a atividade cerebral espontânea está organizada em redes neuronais do estado de repouso (RSNs), que por sua vez têm sido interpretadas como unidades funcionais da função cerebral. Neste contexto, o sinal BOLD gerado sob um estado de repouso (rs-BOLD) tem sido aplicado no estudo da conectividade funcional (FC) no ser humano, tendo permitido determinar as regiões de interesse (ROIs) que estabelecem as ligações internas e externas das RSNs. Técnicas de neuroimagiologia como a fMRI têm sido utilizadas de forma a compreender o desenvolvimento da função cerebral no ser humano. Particularmente, a investigação tem associado a adolescência a alterações significativas nos padrões espácio-temporais da atividade cerebral, que por sua vez tem sido interpretados como um efeito da maturação de RSNs associadas a estados cognitivos, emocionais e comportamentais. Num contexto clínico, o conhecimento do funcionamento saudável do cérebro adolescente tem sido motivado pela necessidade de diagnosticar distúrbios mentais ou desvios no decurso natural do desenvolvimento que tipicamente se manifestam durante esse período, como é o caso da esquizofrenia. Apesar do papel relevante dos métodos de FC, iniciativas ao nível da investigação em fMRI têm investido em soluções alternativas para análise da função cerebral. Um dos casos que demonstra esse esforço é a exploração das propriedades oscilatórias locais do sinal BOLD (BOLD-LOPs), que tem possibilitado a investigação da atividade intrínseca de cada ROI. As primeiras tentativas bem-sucedidas de análise das BOLD-LOPs basearam-se em medidas representativas da amplitude do sinal BOLD (BOLD-amp), como a média ou a variância. Efetivamente, a variância do sinal BOLD (BOLD-var) induzido pela execução de uma certa ação, tal como a rs-BOLD-var, têm demonstrado ser biomarcadores representativos da atividade intrínseca das RSNs. Adicionalmente, a investigação das BOLD-LOPs tem sido realizada através de análises ao poder espectral do sinal rs-BOLD (rs-BOLD-SPAs). As rs-BOLD-SPAs têm sido particularmente aplicadas com o objetivo de demonstrar que o poder espectral do sinal BOLD (BOLD-PS) é representado por um padrão independente da dimensão espacial considerada, corroborando a manifestação de propriedades livres de escala ao nível da atividade cerebral. A distribuição da lei da potência, que reflete as propriedades livres de escala de uma forma geral, tem sido utilizada na modelação do BOLD-PS. O expoente da lei da potência estimado para o sinal BOLD (BOLD-PLE) tem sido adotado como biomarcador da atividade intrínseca das RSNs, tendo contribuído para a relevância do estado de repouso na função cerebral. Ambos os biomarcadores representativos das rs-BOLD-LOPs, nomeadamente a rs-BOLD-amp e o rs-BOLD-PLE, têm sido analisados no contexto do desenvolvimento humano. No entanto, os ditos biomarcadores não têm sido considerados em estudos centrados nas alterações funcionais do cérebro adolescente. Nesse sentido, a dissertação de tese de mestrado aqui apresentada comprometeu-se a testar três medidas representativas das rs-BOLD-LOPs como biomarcadores do desenvolvimento da função cerebral ao longo da adolescência. O estágio realizado no âmbito desta dissertação de tese de mestrado teve lugar no Neuroimaging Research Group, sediado no Departamento de Psiquiatria do UMC Utrecht. A investigação levada a cabo teve em conta o largo conjunto de dados adquiridos pelo projecto BrainSCALE, que tem resultado de uma colaboração a longo prazo entre o Neuroimaging Research Group e o Netherlands Twin Register, VU University, Amesterdão. O objetivo do projeto BrainSCALE consiste em descrever o desenvolvimento cerebral ao nível cognitivo, estrutural e funcional que ocorre entre a infância e a fase adulta. O estágio realizado teve em consideração os dados longitudinais de MRI adquiridos na sequência do projeto BrainSCALE, para além das classificações do quociente de inteligência (IQ). Por definição, um estudo longitudinal caracteriza-se pela formação de uma amostra consistida num grupo de indivíduos periodicamente submetido a um certo protocolo experimental. Desta forma, é conferido um aumento de poder estatístico que advém da deteção de diferenças etárias ao nível de cada individuo da amostra. Concretamente, o projeto de tese de mestrado teve em consideração uma amostra formada por dois grupos de oitenta e um indivíduos, representando as fases do inicio da puberdade e da adolescência, respetivamente. Em relação à análise de dados, os três métodos foram desenhados de forma abranger dimensões distintas ao nível do espaço cerebral representado nos dados MRI. Desta forma, foi possível testar as medidas de rs-BOLD-LOP associadas à matéria cinzenta (GM) de uma forma geral, tal como a análise de medidas referentes a uma representação especifica das RSNs corticais e das ROIs individuais que as integram. O primeiro método teve como hipótese testar eventuais diferenças entre medidas de rs-BOLD-amp estimadas para os dois grupos da amostra. As comparações entre grupos foram realizadas através do uso de dois tipos de medidas de rs-BOLD-amp, estimadas para sinal BOLD obtido previamente e após a remoção de ruído, respetivamente. Apesar de se assumir a não fiabilidade da rs-BOLD-amp sem a dita remoção, seria uma vantagem do ponto de vista técnico tirar partido do poder estatístico conferido pelo largo de conjunto de dados longitudinais aqui testado. Contando com os artefactos associados à comparação de grupos etários distintos, diferenças significativas ao nível da rs-BOLD-amp com e sem ruído contribuiria para a evidência de um fundamento biológico nos resultados obtidos, não havendo uma influência maioritária de tipos de ruído que não advém dos sujeitos testados. Ao contrário do primeiro método, os dois métodos restantes focaram-se exclusivamente no sinal rs-BOLD resultante da remoção de ruído. Concretamente, o segundo método consistiu numa rs-BOLD-SPA, que foi desenhada no sentido de comparar rs-BOLD-PLEs estimados para os dois grupos da amostra, de forma a corroborar a influência do desenvolvimento ao longo da adolescência nesta medida. A estimação dos rs-BOLD-PLEs para cada ROI e cada sujeito da amostra envolveu o escalamento da distribuição dos rs-BOLD-PSs com base na distribuição da lei da potência. Posteriormente, os rs-BOLD-PLEs correspondentes às duas faixas etárias foram comparados com a finalidade de demonstrar diferenças entre grupos nas distribuições dos rs-BOLD-PSs, especificamente ao nível das frequências mais baixas do espectro de oscilações de sinal rs-BOLD de interesse. Por último, o terceiro método teve como motivação analisar a relação entre as rs-BOLD-LOPs e a função cognitiva em desenvolvimento. Concretamente, foi testada a correlação entre a rs-BOLD-var e o IQ de performance (PIQ) nos dois grupos da amostra, tendo sido realizada a estimação da rs-BOLD-var com base exclusiva nas séries temporais de rs-BOLD obtidas após a remoção de ruído. Considerando o PIQ como uma variável representativa do potencial de um individuo na execução de certas ações, pretendia-se que este método evidenciasse a significância das correlações testadas durante a adolescência. Quanto aos resultados, a análise da rs-BOLD-amp indicou a presença de diferenças entre grupos ao nível de medidas com e sem remoção de ruido. Nos dois casos, as comparações entre grupos destacaram alterações na GM de uma forma geral, e mais especificamente ao nível da rede límbica (LN). Em relação à rs-BOLD-SPA, foram verificadas diferenças significativas nos rs-BOLD-PLEs representativos da LN, das redes frontoparietal (FPN) e default mode (DMN), verificando-se um efeito do desenvolvimento ao longo da adolescência nas alterações de rs-BOLD-PS de frequências mais baixas. Relativamente à correlação entre a rs-BOLD-var e o PIQ, a evidência de uma tendência de correlação negativa verificou-se durante a adolescência na GM e a vários níveis do espaço cortical. Especificamente, a população adolescente foi associada a correlações com relativa significância na rede de atenção ventral (VAN), na LN e na DMN. No cômputo geral, os métodos de análise de dados, implementados nesta dissertação de tese de mestrado, promoveram o papel das rs-BOLD-LOPs na investigação do desenvolvimento da função cerebral ao longo da adolescência.

Resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) has played a significant role in the understanding of brain functioning. Mapping brain hemodynamic response, which is estimated by the blood-oxygenation-level-dependent (BOLD) contrast acquired in the fMRI acquisition, has been widely applied to the description of human development. However, there is up to date a lack of developmental rs-fMRI research testing functional changes represented in local oscillatory properties of resting-state BOLD signal (rs-BOLD-LOP), which are thought to reflect spontaneous brain activity intrinsic to regions of interest (ROIs). Thus, the study here reported aimed to test measures based on rs-BOLD-LOPs as suitable developmental biomarkers, which potentially represent brain functional changes throughout adolescence. A longitudinal sample and the respective rs-fMRI data were considered in three methods of data analysis, each one implemented so as to validate developmental biomarkers representative of intrinsic activity at distinct dimensional levels within the whole-brain gray matter (GM). Firstly, we tested age differences in rs-BOLD amplitude (rs-BOLD-amp) measures provided by a large dataset for two processing stages, which preceded and followed rs-fMRI data denoising, respectively. Secondly, scale-free properties in brain functioning were considered in a rs-BOLD spectral power analysis (rs-BOLD-SPA), which involved the fitting of the denoised rs-BOLD power spectrum (rs-BOLD-PS) to the power-law distribution. Age differences in rs-BOLD power-law exponents (rs-BOLD-PLEs) were investigated so as to find developmental changes in low-frequency rs-BOLD-PSs. Thirdly, we aimed to investigate whether rs-BOLD-LOPs are associated with cognitive functioning, by establishing the correlation between denoised rs-BOLD variance (rs-BOLD-var) and performance intelligence quotient (PIQ), which was assumed to represent general cognitive performance. The correlations obtained by the two age groups, which composed the longitudinal sample here tested, were thought to provide relevant information regarding development throughout adolescence. Age differences were confirmed after comparing rs-BOLD-amp measures, which were found both before and after denoising. Whole-brain GM and limbic network (LN) were reported as the ROIs that presented significant differences in rs-BOLD-amp measures for both processing stages. Further, the rs-BOLD-SPA here carried out detected age-group-differences in the LN, frontoparietal network (FPN) and default mode network (DMN) rs-BOLD-PLEs. Findings obtained by rs-BOLD-SPA were interpreted as a developmental alteration in the proportion of low-frequency rs-BOLD-PSs throughout adolescence. Finally, testing the correlation between rs-BOLD-var and PIQ led to evidence of a negative trend that was generally manifested in the whole-brain GM. With special emphasis on the resting-state network (RSN) level, the negative correlations in the ventral attention network (VAN), LN, and DMN were significant during adolescence. All the approaches here tested demonstrated the influence of human development on rs-BOLD-LOPs, which has strengthened the role of this kind of measures in investigating the functional brain throughout adolescence.