Synthesis of 5-aryl-imidazo [2,1-b] thiazole compounds possibly RAF kinase inhibitors

Abstract

Malignant melanoma is the most aggressive type of skin cancer because of its high tendency to metastasize. In fact, the mortality rate from malignant melanoma has risen about 2% annually since 1960. Malignant melanoma occupies the 19th place as the most common cancer worldwide. In Portugal, according to the Portuguese League Against Cancer are nearly 700 new cases of melanoma annually and the incidence rate reaches 6-8 cases per 100000 individuals. These data are similar to South European countries, namely, Spain and Italy. There are several options of treatments for malignant melanoma and the right choice depends of several aspects, being the most important one, the actual stage of the cancer. The understanding of carcinogenesis’ mechanisms at the molecular level has led to the opportunity of development new therapeutic approaches. Recently, some pyrimidinyl substituted imidazo[2,1-b]thiazole derivatives were reported as RAF kinases inhibitors. Therefore, these compounds provide a broad and novel opportunity to treat melanoma, which should be further investigated. The obtained compounds, showing promising proprieties, will be further investigated to evaluate its pharmacokinetic and toxicokinetic proprieties in biological assays performed in several melanoma cultured cells.

O melanoma maligno é o tipo de cancro de pele mais grave devido à sua alta tendência para metastizar. Desde 1960, a sua taxa de mortalidade tem aumentado cerca de 2% anualmente. O melanoma maligno ocupa o 19º lugar entre os cancros mais comuns a nível mundial. Em Portugal, de acordo com a Liga Portuguesa Contra o Cancro existem cerca de 700 novos casos de melanoma por ano e a taxa de incidência de melanoma é de 6-8 casos por 100000 pessoas, bastante similar aos países do Sul da Europa, nomeadamente Espanha e Itália. Existem várias opções terapêuticas para o melanoma maligno, no entanto, a escolha mais adequada depende de vários fatores, sendo o mais importante, o estadio do cancro. A compreensão dos mecanismos de carcinogénese, numa perspetiva molecular, permitiu o desenvolvimento de novas opções terapêuticas. Recentemente, alguns derivados imidazo[2,1-b]tiazólicos com grupos pirimidínicos substituídos foram descritos como inibidores das quinases RAF. Consequentemente, estes compostos permitem uma inovadora modalidade de tratamento do melanoma que deve ser explorada. Os compostos sintetizados neste trabalho, caso sejam realmente promissores, serão investigados mais aprofundadamente, para avaliar as suas propriedades farmacocinéticas e toxicodinâmicas em ensaios biológicos realizados em diversas linhas celulares de melanoma.