The scientific impact of commercial and non-commercial clinical trials in Portuguese lnstitutions

Abstract

Background: The pharmaceutical industry is the lead promoter of clinical studies across the world and its focus is on the company’s molecules which are patented. Although there are fewer non-commercial clinical trials, the information provided in these studies is vastly important for the wellbeing of the society, not aiming at the protection of commercial interests. Concerning the impact of both types of clinical trials, commercial studies are frequently published in high-impact scientific journals, given the complexity and dimension of the study, which is mandatory to achieve a meaningful result. On the other hand, non-commercial trials, that are initiated by the investigators, capacitate them, contributing to a general capacity for the research, clinical study and impact. Objectives: This study aims to identify the scientific impact of the commercial and non-commercial clinical trials with Portuguese institutions as sponsors or/and participating country. Design and Methods: A systematic search of trial registrations from 01/10/2004 to 30/09/2018 – using four clinical trials registries (CTRs) – was carried out to identify the interventional clinical trials with Portugal as sponsor or participating country. Information about the sponsor, funders, intervention type, and therapeutic area was obtained from each CTR. Every completed study was screened for publications and data collected from databases were complemented with data contained in publications. The impact factor of each journal and quartile in the respective publication year was also registered. Outcome: For the first time, the scientific impact and characteristics of both commercial and non-commercial clinical trials implemented in Portugal were assessed considering four different clinical trials registries and the information gathered from publications of completed studies. It was a great achievement conducting this analysis on a high number of clinical trials, implicating an exhaustive methodological approach. Results: The number of commercial clinical trials (n= 1402) registered was higher than the non-commercial clinical trials (n= 339). A total of 970 commercial clinical trials were completed and only 280 (28.87%) were published, from those, only 24 (8.57%) had Portuguese authorship. On the other hand, 170 non-commercial clinical trials were completed studies, 54 (31.76%) were published and 38 (70.37%) of them had Portuguese authorship. Oncology is the therapeutic area with more commercial studies published (20.71%) and chemical drugs the most applied interventions (65.71%). Considering the publications of the non-commercial clinical trials, Cardiology/Vascular Diseases is the main area of concern (16.67%) and behavioral interventions the most studied (31.48%). Eighty-three percent of the clinical trials published were sponsored by the pharmaceutical industry. Nevertheless, the publications with Portuguese authorship (43.55%) had universities as lead sponsors. Commercial clinical trials took 1.82 ± 0.10 years to publish their results while non-commercial trials took 2.13 ± 0.21 years. These results were not statistically different (p > 0.05). Commercial clinical trials were published in journals with a higher mean impact factor than non-commercial clinical trials (21.65 ± 1.33 and 15.63 ± 3.27, respectively; p < 0.05). Also, commercial clinical trials with Portuguese authors have a mean impact factor higher than non-commercial trials (17.09 ± 4.80 and 6.42 ± 1.93, respectively; p < 0.05). Conclusions: In this study, we conclude that commercial and non-commercial trials are published in similar percentages (around 30%). Portuguese authorship in non-commercial clinical trials has a higher percentage of publications when compared to those from commercial clinical trials (70.37% vs 8.57%). Oncology is the therapeutic area of higher number of registered trials, but it is not the most target one in the publications of non-commercial clinical trials. The mean time from the end of a clinical trial to the publication of its results is around 2 years both for commercial and non-commercial clinical trials. On average, commercial trials are published in journals with higher Impact Factors, when compared to those from non-commercial trials. A higher difference is observed in publications with Portuguese authors (17.09 vs 6.42). The scientific output of this work so far: - Preliminary conclusions from part of this research project were previously presented as an oral communication (selected by abstract) at the Portuguese Society of Pharmacology annual meeting (February 2019) in Porto entitled: The scientific impact of investigator-initiated clinical trials in Portuguese institutions: a systematic search in clinical trials databases. - By invitation, the same work was presented in a class of the "Clinical Trials Monitor Career Initiation Course", which was held at the Faculty of Pharmacy of the University of Porto (February 2019).

Introdução: A investigação clínica ou estudos clínicos, que faz parte do ramo das ciências da saúde, é qualquer tipo de investigação médica que envolva participantes humanos. Estes estudos têm como objetivo primário responder a questões científicas específicas e produzir conhecimento valioso para a compreensão de doenças humanas, prevenção ou tratamento de doenças e promoção da saúde. Os ensaios clínicos são muito importantes uma vez que providenciam as ferramentas essenciais para traduzir descobertas científicas em terapias inovadoras, permitem a comercialização de novos fármacos e têm um papel crucial na resposta a questões médicas e científicas. Estes estudos podem ser divididos em ensaios comerciais (promovidos por organizações comerciais como as indústrias farmacêuticas) e ensaios não comerciais (geralmente promovidos por uma organização sem fins lucrativos). Nos ensaios comerciais, os investigadores limitam-se a executar um protocolo definido pela indústria, capacitando o investigador para a execução e prestação de serviços. Por outro lado, nos ensaios não comerciais, os investigadores ou a instituição são os responsáveis pelo desenho e execução do protocolo do ensaio clínico, contribuindo para uma capacitação geral de investigação, de estudo clínico e de impacto científico. De facto, hoje em dia a indústria farmacêutica é a principal promotora de ensaios clínicos em todo mundo apesar do seu foco primário se prender com a comercialização das suas terapias. A proporção de ensaios clínicos não comerciais (ou seja, ensaios clínicos da iniciativa do investigador) é consideravelmente inferior. Ainda assim, a informação proveniente destes estudos é extremamente importante para o bem-estar geral da sociedade, uma vez que é imparcial e não existe nenhum interesse comercial associado. Considerando o impacto científico que ambos os tipos de ensaios clínicos promovem, existem ainda algumas divergências. Os estudos comerciais são frequentemente publicados em jornais com fatores de impacto elevados devido à grande complexidade e dimensão dos estudos que é essencial para atingir resultados relevantes e significativos. Por outro lado, os ensaios não comerciais são normalmente ensaios de menores dimensões, com restrições financeiras e cujos resultados são publicados em artigos científicos ou são apresentados em conferências, sendo associados a fatores de impacto inferiores. Objetivos: Este estudo tem como objetivo principal identificar o impacto científico dos ensaios comerciais e não comerciais que tenham instituições Portuguesas como promotores e /ou Portugal como país participante. Os objetivos secundários prendem-se com comparação nos ensaios comerciais e não comerciais relativamente à: identificação de autores portugueses nas publicações, verificação das áreas terapêuticas de maior interesse onde existe um maior número de publicações e também no tempo médio que decorre desde o término de um ensaio até a publicação dos seus resultados. Metodologia: Uma pesquisa sistemática desde 01/10/2004 a 30/09/2018 foi realizada utilizando quatro plataformas de registo online de ensaios clínicos – Clinicaltrials.gov, EU-CTR, ISRCTN, ANZCTR - para identificar os ensaios clínicos a incluir neste trabalho de investigação. Os três critérios de inclusão utilizados foram: ter como país participante Portugal, ser um estudo de intervenção e ter data de início entre 01/10/2004 a 30/09/2018. A informação relativa ao número de identificação do ensaio, promotor, financiador, tipo de intervenção, área terapêutica, data de início e título do estudo foi obtida através das plataformas de registo referidas acima. A classificação relativa à natureza dos ensaios clínicos (comerciais ou não comerciais) foi feita manualmente, através do nome do promotor do ensaio, uma vez que os registos de ensaios clínicos não possuem essa informação (à exceção da EU-CTR). Para selecionar as publicações, apenas foram considerados os ensaios completos. Para além disso, só a primeira publicação de resultados após o término dos ensaios é que foi considerada. Tendo em conta apenas os ensaios completos, as possíveis publicações foram procuradas através do número de identificação dos ensaios numa pesquisa na base de dados MEDLINE (PubMed). A informação recolhida foi utilizada para complementar a informação obtida nos registos online. Em cada publicação, o ano de publicação, o jornal onde o artigo foi publicado, o fator de impacto e o percentil do respetivo ano de publicação foram registados. Para analisar toda a informação obtida, foi efetuada uma análise descritiva dos resultados. Quando adequado, foi realizada uma análise estatística. As amostras utilizadas não seguiam uma distribuição normal pelo que foi utilizado um teste não paramétrico (teste de Mann-Withney para amostras independentes) com uma confiança de 95%. Relevância: Pela primeira vez, foi conduzido um estudo relativo ao impacto científico com informação detalhada das características dos ensaios comerciais e não comerciais em Portugal utilizando quatro plataformas de registos clínicos e cruzando essa informação com as publicações dos ensaios completos. Foi uma grande conquista conduzir essa análise num número tão elevado de ensaios clínicos, implicando uma abordagem metodológica exaustiva. A relevância de aceder ao impacto científico de ensaios clínicos comerciais e não comerciais de maneira comparativa é muito significativa. Não há dúvida de que as informações fornecidas pelos ensaios da iniciativa do investigador são extremamente importantes, uma vez que os dados clínicos gerados poderão ter um grande impacto nas políticas de saúde na Europa e inovar áreas clínicas que são desconsideradas pela indústria devido à sua lucratividade muito baixa ou inexistente. Além disso, ainda existem poucos ensaios não comerciais publicados em jornais científicos com fator de impacto mais alto quando comparados com os comerciais havendo uma necessidade urgente de entender e superar esse revés. Resultados: Foram identificados um maior número de ensaios clínicos comerciais registados (n= 1402) em comparação com o número de ensaios não comerciais (n= 339). Dentro dos ensaios comerciais, 970 estão completos e apenas 280 (28.87%) publicados, dos quais, 24 (8.57) têm autoria portuguesa. Por outro lado, 170 ensaios não comerciais estão completos, dos quais 54 (31.76%) estão publicados e 38 (70.37%) têm autoria portuguesa. A área oncológica é a área terapêutica mais estudada nos ensaios comerciais publicados (20.71%) e os fármacos químicos as intervenções mais estudadas (65.71%). Em relação aos ensaios não comerciais publicados, a cardiologia é a área de terapêutica de maior interesse (16.67%) e as intervenções comportamentais as mais aplicadas (31.48%). Relativamente à média dos fatores de impacto dos jornais onde os resultados dos ensaios são publicados, esta é significativamente superior (p < 0.05) nos os ensaios comerciais (21.65 ± 1.33) quando comparada com a média dos fatores de impacto dos ensaios não comerciais (15.63 ± 3.27). Para além disso, os ensaios comerciais com autores portugueses têm uma média de fatores de impacto de 17.09 ± 4.80 enquanto que os não comerciais apenas têm uma média de 6.42 ± 1.93 (p < 0.05). Quando falamos do tempo gasto desde o término do ensaio clínico até à publicação dos seus resultados na literatura científica, não existem diferenças significativas sendo que o tempo gasto para a publicação dos resultados é cerca de dois anos para os ensaios comerciais e não comerciais (p > 0.05). Conclusões: Quando comparados com os ensaios comerciais, os ensaios não comerciais têm uma maior percentagem de publicações e de publicações com autores portugueses. No entanto, é claro que os promotores comerciais publicam mais frequentemente em jornais com fatores de impacto e quartis mais elevados sobre áreas da medicina que são consideradas as mais prevalentes e incidentes no mundo. Os ensaios não comerciais dedicam-se sobretudo a estudos de cardiologia. Relativamente ao tempo médio para a publicação dos resultados, este é semelhante tanto para os ensaios comerciais como não comerciais (aproximadamente 2 anos). Ao comparar as médias dos fatores de impacto dos ensaios comerciais e não comerciais, existem algumas divergências significativas: embora os ensaios clínicos comercias sejam publicados em jornais com fatores de impacto superiores, a maioria destas publicações não tem autores portugueses, ao contrário do que se passa com a publicação de estudos não comercias. Será relevante, no futuro, desenvolver estratégias nacionais que passem pela inclusão de investigadores portugueses em estudos comercias desde uma fase inicial de preparação do estudo, bem como estimular a realização de estudos não comerciais com financiamento substancial para aumentar o impacto científico dos mesmos. Produção científica deste trabalho até à data: - As conclusões preliminares de parte deste projeto foram apresentadas anteriormente, numa comunicação oral (selecionada pelo Resumo) na reunião anual da Sociedade Portuguesa de Farmacologia (fevereiro 2019) no Porto, intitulada: O impacto científico dos ensaios clínicos iniciados por investigadores em instituições portuguesas: uma pesquisa sistemática em plataformas online de ensaios clínicos. - Por convite, o mesmo trabalho foi apresentado numa aula do "Curso de Iniciação à Carreira de Monitor de Ensaios Clínicos", que se realizou na Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (fevereiro 2019).