Doença de Gaucher e Doença de Parkinson:

Abstract

O aumento exponencial da incidência da Doença de Parkinson permitiu que esta patologia seja a segunda doença neurodegenerativa mais comum, afetando cerca de 2-3% da população idosa em todo o mundo. Confrontados com este panorama dramático, e com o facto de a terapêutica atualmente disponível apenas retardar a progressão da doença, investigadores de todo o mundo têm-se debruçado na identificação e estudo dos mecanismos moleculares e fisiopatológicos desta enfermidade. Mais recentemente tem sido observado que pacientes diagnosticados com Doença de Gaucher, uma patologia caracterizada pelo défice da enzima glucocerebrosidase (GCase), têm uma maior predisposição para o desenvolvimento de Doença de Parkinson. Curiosamente, as mutações no gene GBA que codifica para essa enzima são o fator de risco mais significativo para o desenvolvimento da Doença de Parkinson. O estudo dos mecanismos celulares e moleculares da Doença de Parkinson e da Doença de Gaucher é de extrema importância para que se possa identificar alvos terapêuticos essenciais para a prevenção e progressão destas doenças. Evidências das últimas décadas, sugerem que a GCase poderá ser um importante alvo para o desenvolvimento de terapias que visem tratar a Doença de Parkinson. No entanto, para se descobrir um tratamento efetivo da Doença de Parkinson, é necessária uma maior compreensão dos mecanismos moleculares que associam a enzima GCase ao desenvolvimento da Doença de Parkinson, assim como de outros mecanismos que relacionam as duas doenças. Desta forma, a presente monografia está estruturada de forma a que inicialmente se introduzam alguns conceitos essenciais sobre estas patologias. Numa segunda fase procura-se identificar os múltiplos mecanismos associados à Doença de Parkinson e Doença de Gaucher de uma forma isolada para que, no último capítulo se relacione estas duas doenças aparentemente tão distintas. Uma vez que a Doença de Parkinson é caracterizada pela acumulação da proteína insolúvel α-sinucleína, e que a Doença de Gaucher é devida ao aumento exponencial de glucosilceramida pela redução dos níveis de glucocerebrosidase, a presente monografia procura compreender de que forma a GCase induz a deposição de fibrilas de α-Syn.

The exponential increase in the incidence of Parkinson's disease (PD) has made this pathology the second most common neurodegenerative disease, affecting 2-3% of the elderly population worldwide. Faced with this dramatic scenario, and with the fact that currently available therapies only slow down the progression of the disease, researchers around the world have focused on the identification of the molecular and pathophysiological mechanisms of this disease. More recently it has been observed that patients diagnosed with Gaucher's disease (GD), a condition characterised by a deficit of the enzyme glucocerebrosidase, have a greater predisposition to the development of PD. Interestingly, mutations in the GBA gene that codes for the enzyme glucocerebrosidase (GCase) are the most significant risk factor for the development of PD. Moreover, evidence from the last decades suggests that GCase coud be an important therapeutic target for the development of innovative therapies that treat PD. However, progress in the field is largely dependent on a better understanding of the cellular and molecular mechanisms underlying each of the diseases, as well as the mechanisms linking PD and GD. The present work aims to summarize the current knowledge in the field. Accordingly, this dissertation is organized into three main parts. The first part provides a brief introduction to each of the pathologies, focusing on the incidence and clinical features of the diseases. The second part critically discusses the molecular mechanisms underlying each of the diseases, while the third part focuses on the mechanisms linking the two diseases. Particularly, the present work aims to discuss the interplay between GCase and α-synuclein protein, two of the main players in GD and PD.