Are young MPN patients, “low-risk” patients?

Abstract

As neoplasias mieloproliferativas Filadélfia negativas (NMP Ph- )– Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Essencial (TE), e Mielofibrose Primária(MFP) - são um grupo de neoplasias crónicas da células estaminal hematopoiética, caracterizadas pela expansão clonal de células mieloides maduras. São caracterizadas pela ausência da translocação recíproca entre os cromossomas 9 e 22, o cromossoma Filadélfia, característico da Leucemia Mieloide Crónica (LMC). A etiologia das NMP Ph- é multifatorial e não completamente compreendida. Um evento crucial na sua patogénese corresponde à ativação constitutiva da via de transdutora de sinal Jakus Kinase (JAK) e ativadora da transcrição (STAT), por mutações no gene da tirosina cinase Janues Kinase 2 (JAK2), no gene recetor da Trombopoietina (MPL) e no gene da Calreticulina (CALR). Estas mutações, designadas como mutações clássicas, uma vez expressas na célula da linhagem mieloide provocam um crescimento acelerado independente da ação de citocinas. A mutação JAK2 V617F foi a primeira a ser descoberta iniciando a era da caracterização genética das NMPs Ph-. Está presente na maioria dos doentes com NMP, incluindo 95% dos doentes com PV e 50 a 60% dos doentes com TE e MFP, enquanto a mutação no gene JAK2 do exão 12 é quase exclusiva dos doentes com PV, estando presente em cerca de 3%. Cerca de 30% dos doentes com TE e PMF apresentam uma mutação no gene CALR e 3% no MPL. Os restantes 10-15%, em que nenhuma das mutações clássicas é identificada, são considerados triplos negativos. Atualmente, fruto do avanço das tecnologias de sequenciação, com a sequenciação de nova geração (SNG), novas mutações em genes envolvidos na regulação epigenética, sinalização intracelular, nos fatores de splincing, ou em genes supressores de tumor, foram identificadas podendo ocorrer num período mais precoce ou mais tardio da evolução da doença e contribuindo para o fenótipo e prognóstico das NMP. O diagnósjco ocorre em média na 6ª década de vida. No entanto, estudos recentes documentaram uma subpopulação crescente de doentes jovens, com idades inferiores a 40 anos (8 a 12% dos doentes com NMP), sendo a TE o subjpo mais comum. Os dados publicados sobre a apresentação clínica, as caracterísjcas biológicas, os eventos relacionados com a doença e a estratégia terapêujca em doentes jovens com MNP são limitados. Para além disso têm um curto período de seguimento e são de carácter retrospejvo. Os critérios de 2016 da Organização Mundial de Saúde (OMS) para o diagnósjco das NMP baseiam-se em estudos anjgos com dados de uma população envelhecida de NMP, não tendo em conta as caracterísjcas clínicas e histológicas únicas das NMP nos jovens. Da mesma forma, os modelos prognósjcos usados na estrajficação dos doentes consideram a idade ao diagnósjco ≥ 60 anos como uma variável com impacto na decisão terapêujca. Os estudos realizados reportam uma maior sobrevivência global, resultados favoráveis e caracterísjcas fenoppicas indolentes que resultam numa menor taxa de progressão da doença quando comparado com os doentes mais idosos. No entanto, alguns estudos mais recentes , tem revelado uma maior carga sintomájca, com elevadas taxas de incidências de eventos trombójcos e transformações em doentes jovens. Adicionalmente, provaram que os modelos habituais de prognósjco não são adequados para esta população. Por úljmo, foi idenjficado um excesso de mortalidade em doentes com idades inferiores a 60 anos. Estes estudos realçam o risco de haver um viés de idade na estrajficação dos doentes, privando os doentes jovens de um tratamento adequado e destacam a necessidade de idenjficar e implementar tratamentos mais individualizados nos doentes jovens. Desta forma, analisámos de forma retrospejva os doentes com NMP comparando os doentes jovens (≤40 anos) com os doentes idosos (>40 anos), divididos em 3 subgrupos de acordo com a idade. Caracterizamos a apresentação clínica, a abordagem diagnósjca incluindo estudos moleculares, os eventos relacionados com a doença antes/ao diagnósjco e durante o seguimento e por úljmo, os resultados de sobrevivência dos doentes comparando grupos etários. A população em estudo corresponde a doentes com NMP do Insjtuto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Genjl (IPO LFG) referenciados e seguidos entre 2003 e 2021. Os dados foram objdos da base de dados do departamento de hematologia e dos registos clínicos. O estudo reporta a apresentação clínica, tratamento e desfecho de 392 doentes com NMP. A idade média ao diagnósjco foi de 65 anos. Entre os subgrupos de NMP, a TE foi a mais frequente (48%). Houve uma predominância masculina, com exceção da TE, onde o sexo feminino foi mais comum. A mutação JAK2 V617F estava presente na maioria dos doentes com NMP. A incidência desta mutação nos doentes com TE foi superior à descrita na literatura (71.2% vs 50 a 60%). Esta discrepância reforça a importância da avaliação e descrição da medula óssea para exclusão de casos de PV mascarada. As mutações JAK2 do exão 12 foram exclusivas do doentes com PV, enquanto que as mutações CALR e MPL foram exclusivas de doentes com TE e MFP. Verificamos que 8.7% dos doentes foram negajvos para as três mutações. Nestes foi realizado SNG em cerca de 31.3%, permijndo idenjficar clonalidade em 6.3%. Na MFP o NGS foi utlizado em apenas 10% dos doentes. Contudo, esta técnica só esteve disponível a parjr de 2018 e preferivelmente é usada em doentes que beneficiavam de uma melhor estrajficação de risco para decidir a estratégia de tratamento, nomeadamente o recurso transplante alogénico de medula óssea. A maioria dos doentes com MFP foi diagnosjcado antes da era da SNG e com uma mediana de idade ao diagnósjco de 69.5 anos, o que pode explicar a baixa percentagem de casos. Alguns parâmetros laboratoriais destacaram-se nos diferentes subjpos. Nos doentes com PV e TE foi idenjficada uma leucocitose superior ao esperado. Para além disso, doentes com TE e com mutação JAK2 V617F, jnham níveis de hemoglobina mais elevados, por vezes associado a baixos valores de eritropoiejna (EPO). Nestes doentes uma revisão cuidada das caracterísjcas laboratoriais e histopatológicas da medula óssea (MO) pode ser importante para a confirmação do diagnósjco correcto. Os novos modelos prognósjcos mostraram-se úteis na melhor estrajficação dos doentes. O IPSET trombose foi usado para re-estrajficar os pacientes em relação ao modelo habitual de estrajficação trombójca. Curiosamente, alguns doentes de baixo risco foram re-estrajficados como de risco intermediário e alto, o que ressalva o peso das mutações e das caracterísjcas clínicas na estrajficação prognósjca. Dados semelhantes foram observados para o modelo de prognósjco MIPSS70v2 (MutaCon- Enhanced InternaConal PrognosCc Score System for transplant-age paCents). Os doentes jovens representaram 12.5% do total da população de NMP, sendo a TE a doença mais frequentes neste grupo. A maioria dos doentes era assintomájca ao diagnósjco. Nos doentes sintomájcos com TE e MFP verificou-se uma maior incidência de sintomas relacionados com hiperviscosidade e esplenomegalia, comparado com os doentes idosos. Nos doentes jovens com TE verificou-se uma maior trombocitose que pode ser explicada pela maior frequência da mutação CALR nesta população. A incidência de eventos trombójcos antes ou ao diagnósjco nos jovens foi inferior quando comparado com a população idosa. Houve uma predominância de eventos trombójcos venosos nos doentes jovens, enquanto nos doentes idosos se verificou uma maior frequência de eventos arteriais. Curiosamente, não houve eventos hemorrágicos nem trombójcos nos doentes jovens com PV. De acordo com os modelos prognósjco a maioria dos doentes jovens encontravase numa categoria de baixo risco. Com a aplicação dos modelos mais recentes observouse uma re-estrajficação para categorias de risco superiores. A primeira linha de tratamento usada nos doentes jovens foi a hidroxiureia, no entanto as caracterísjcas clínicas e a necessidade de uma rápida atuação podem ter contribuído para este escolha, havendo vários doentes que fizeram alteração posterior para interferão. A taxa de transformação fibrójca nos doentes jovens com PV e TE foi baixa (16.75 e 15.1%, respejvamente). No entanto, em doentes com idade inferior a 60 anos a taxa de transformação foi superior à dos com idades superiores. De forma semelhante, as transformações blásjcas nos doentes jovens também foram raras e ocorreram apenas na TE. No entanto, esta taxa pode estar enviesada porque na maioria dos doentes a causa de morte era desconhecida. A sobrevivência global foi excelente, sobretudo nos doentes com PV e TE. Em conclusão, apesar de os doentes jovens serem mais sintomájcos e de apresentarem provavelmente uma maior carga de doença, não observamos um aumento da mortalidade nem uma maior incidência de eventos trombójcos ou de transformação.

Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms (MPN Ph-) - Polycythemia Vera (PV), Essential Thrombocythemia (ET), and Primary Myelofibrosis (PMF) - are hematopoietic stem cell disorders characterized by the clonal expansion of terminally differentiated myeloid cells due to mutations in the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) signaling pathway. Traditionally, myeloproliferative neoplasms (MPNs) are associated with shortened long-term survival and higher frequency of thrombotic and hemorrhagic events when compared to the general population. Median age at diagnosis is commonly within in the sixth decade of life. However, recent findings have documented a steadily growing subpopulation of young patients, aged to 40 years, with diagnosis of MPN. Prognostic scoring systems account for age at diagnosis (≥60 years) as an independent factor for risk assessment and treatment practices. Nevertheless, recent studies have demonstrated that shortened survival is independent of age. Therefore, we retrospectively analyzed MPNs patients (pts) at a single unit comparing young (≤40 years) to older pts (>40 years). The study population consisted of MPN patients of Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil (IPO LFG) referred and followed up between 2003 and 2021. Data were collected from the Hematology department database of IPO LFG and clinical registries. The aim of this study is to characterize the clinical presentation, diagnostic approach including molecular characterization, disease-related events before and through the follow-up, and survival outcomes of MPNs pts comparing the 2 age groups. The study was submitted to the institutional ethical review board.