Síntese, caracterização e avaliação biológica de compostos multifuncionais osteotrópicos

Abstract

Os Bifosfonatos (BPs) são uma família de compostos amplamente utilizados no tratamento de distúrbios do metabolismo ósseo. Eles acumulam-se em áreas de elevada actividade metabólica, tais como metástases ósseas. BPs radiomarcados são usados para obtenção de imagens do osso ou para tratamento paliativo da dor óssea. Com o objectivo de obter novos radiofármacos potencialmente úteis para Imagiologia Óssea, nomeadamente para detecção de metástases ósseas, e de forma a avaliar a influência do peso molecular e da carga global dos complexos nas suas propriedades osteotrópicas, foram sintetizados e caracterizados novos ligandos bifuncionais do tipo pirazolo-amina-pirazolo, pirazolo-diamina e pirazolo-aminocarboxilato contendo um grupo bisfosfonato (Alendronato) (L1, L3). Estes ligandos foram utilizados para preparar complexos do tipo fac-[M(CO)3(κ3-L)]+ (L = L1; M = Re (ReL1), 99mTc (TcL1)) e fac-[M(CO)3(κ3-L)] (L= L3; M = Re (ReL3), 99mTc (TcL3)). Os complexos radioactivos TcL1 e TcL3 foram obtidos com rendimentos e pureza radioquimica elevados (≥ 90%) e foram identificados por comparação dos seus cromatogramas de RP-HPLC com os dos complexos análogos de Re. Foram realizados estudos biológicos in vitro e in vivo para o complexo radioactivo TcL3. Os estudos in vitro de ligação à hidroxiapatite revelaram que o complexo possui potencial osteotrópico. Os estudos de biodistribuição de TcL3 em ratinhos Balb-c confirmaram que este complexo é estável in vivo, não sofrendo metabolização ou oxidação e apresenta uma elevada fixação óssea (12,1% A.I./g 4h p.i.). O perfil biológico de TcL3 foi comparado com o perfil biológico do radiofármaco em utilização clinica 99mTc-MDP, estudado nas mesmas condições experimentais.

Bisphosphonates (BPs) are a family of compounds widely used in the treatment of disorders of bone metabolism. They accumulate in areas of high metabolic activity, such as bone metastases. Radiolabeled BPs are used to obtain images of the bone or for bone pain palliation. Aiming to obtain new radiopharmaceuticals for bone imaging, potentially useful in particular for the detection of bone metastasis, and in order to evaluate the effects of molecular weight and net charge of the complexes on their bone-seeking properties, were synthesized and characterized novel bifunctional ligands of the type pyrazolyl-amine-pyrazolyl, pyrazolyl-diamine and pyrazol-aminocarboxylic bearing bisphosphonates (alendronate) (L1, L3). These ligands were used to prepare complexes of the type fac-[M(CO)3(κ3-L)]+ (L = L1; M = Re (ReL1), 99mTc (TcL1)) and fac-[M(CO)3(κ3-L)] (L = L3; M = Re (ReL3), 99mTc (TcL3)). The radioactive complexes TcL1 and TcL3 were obtained with high yield and radiochemical purity (≥ 90%) and identified by comparison of their RP-HPLC chromatograms with those of the analogous Re complexes. Biological studies have been performed in vitro and in vivo for TcL3. In vitro hydroxiapatite binding studies revealed that the complexes presented bone seeking potential. Biodistribution studies of TcL3 in Balb-c confirmed that is stable in vivo and does not undergo oxidation or metabolization and has a high bone uptake (12.1% I.A./ g 4 h p.i). The biological profile of TcL3 was compared with those of the radiopharmaceutical 99mTc-MDP in clinical use.