Caracterización del estado de metilación en citosinas en las neuronas tetraploides de la corteza cerebral murina
Author
Patiño Parrado, IrisAdvisor
Frade López, José MaríaEntity
UAM. Departamento de BioquímicaDate
2018-01-15Subjects
ADN - Metilación - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímia. Fecha de lectura: 15-01-2018Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 15-07-2019
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La metilación de citosinas es una de las marcas epigenéticas más estudiada. Se sabe que
está implicada en la regulación de la expresión génica e interviene directamente en
procesos epigenéticos como el imprinting genómico. Por lo tanto, su establecimiento y
mantenimiento deben estar finamente regulados en todos los tipos celulares, incluídos
aquellos que poseen una dosis extra de ADN. Pese a que se han hecho algunos estudios a
este respecto, hasta la fecha todos se han centrado en el efecto de la poliploidía germinal en
la regulación epigenética. En esta tesis pretendemos estudiar el efecto que tiene la
tetraploidía somática sobre la metilación de citosinas. Para ello empleamos como modelo
las neuronas tetraploides corticales recién diferenciadas de ratones de día postnatal 15,
siguiendo la línea de investigación del laboratorio. En primer lugar confirmamos que el
genoma de estas neuronas se encontraba completamente duplicado. Después analizamos el
estado de metilación en sitios CpG encontrando dominios diferencialmente metilados que
podrían dar lugar al fenotipo característico de las neuronas tetraploides. El análisis de la
metilación de sitios no-CpG reveló mayores niveles de metilación en neuronas tetraploides
que podrían indicar que dichas neuronas se encuentran en un estado de maduración más
avanzado.
Los genes sujetos a imprinting se encuentran regulados por regiones diferencialmente
metiladas (gDMRs) alelo específicas que se establecen en la línea germinal y se cree que
se mantienen inalterables en tejidos somáticos. Sin embargo, el análisis de la metilación en
estas gDMRs mostró la existencia de hemimetilación hebra-específica en numerosos
dominios reguladores de imprinting tanto en neuronas diploides como tetraploides.
Además, en el caso concreto del dominio de imprinting de Peg3, se describió la presencia
de CpGs metil-formiladas en una subpoblación de neuronas tetraploides. Mediante análisis
transcripcionales basados en polimorfismos de nucleótido único, vimos que la
hemimetilación descrita en el dominio de Peg3 participa en el mantenimiento de la
expresión monoalélica del gen Peg3. Nuestros resultados demuestran que las gDMRs
pueden ser alteradas en tejidos somáticos y sugieren la existencia de un mecanismo
molecular hebra-específico que dé lugar a este tipo de hemimetilaciones.
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