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Efecto del tratamiento con Rituximab en las poblaciones linfocitarias de la inmunidad adaptativa en pacientes con artritis reumatoide
Author
López López, JorgeEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Hospital Universitario de La PrincesaDate
2019-09-16Subjects
Artritis reumatoide - Tesis doctorales; Linfocitos - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 16-09-2019Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 16-03-2021
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica que cursa con
inflamación de las articulaciones. Rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la
molécula CD20 que elimina eficazmente los linfocitos B (LB) y se ha utilizado con éxito en el
tratamiento de la AR. La reconstitución de los LB tras su eliminación terapéutica con RTX reproduce
la ontogenia del linaje B. Sin embargo, poco se sabe sobre los efectos de los ciclos múltiples de
tratamiento en la cinética de la repoblación de los LB y sus efectos a largo plazo en el compartimento
de los LB y linfocitos T (LT).
Con estos antecedentes nos propusimos comparar la cinética y calidad de la recuperación de
las subpoblaciones de linfocitos B entre los pacientes en su primer ciclo de RTX y los que habían
experimentado al menos uno. Asimismo, estudiamos el impacto de esta eliminación transitoria de
linfocitos B en las diferentes subpoblaciones de LT.
La distribución de los diferentes subtipos de LT y LB se caracterizó por citometría de flujo
multiparamétrica en la sangre periférica de 29 pacientes en el primer ciclo de RTX (ciclos naïve) y 40
pacientes en ciclos sucesivos, analizándose un total de 114 ciclos. Las muestras se obtuvieron al inicio
y a los 3, 6 y 8 meses de cada ciclo.
El porcentaje de las diferentes subpoblaciones T y B en la visita basal de los ciclos sucesivos
fue similar e independiente del ciclo administrado, por lo que los ciclos sucesivos se agruparon para
su posterior comparación con los ciclos naïve. Los pacientes en ciclos naïve presentaban en su visita
basal porcentajes más altos tanto de LB totales como de memoria. Por su parte, los pacientes de
ciclos sucesivos presentaban un aumento significativo de LB transicionales comparado con los
pacientes de ciclos nave. Estos hallazgos están en consonancia con las etapas madurativas de la
ontogenia normal de los LB. Sin embargo, la recuperación de las diferentes subpoblaciones de LB fue
similar entre los dos grupos de estudio. En otro orden de cosas, en pacientes sin tratamiento previo,
el porcentaje de LB transicionales correlacionaba significativamente con la actividad de la
enfermedad al inicio del estudio. En cuanto a los LT, la eliminación transitoria de LB no afecta
drásticamente a sus diferentes subpoblaciones, a excepción de los LT CD4+CCR6+ y su subpoblación
LT CD4+CCR6+CXCR6+ que disminuyen notablemente tras el primer contacto con RTX. De forma
interesante, observamos una tendencia a la asociación entre el porcentaje de LT CD4+CCR6+CXCR6+
y la actividad de la enfermedad, especialmente en los pacientes naïve.
En conclusión, RTX induce una remodelación a largo plazo del compartimiento de LB,
mientras que los ciclos múltiples de RTX no inducen efectos acumulativos en las subpoblaciones de
LT y B. Los LB transicionales y los LT CD4+CCR6+CXCR6+ parecen estar asociadas con una mayor
actividad de la enfermedad. Nuestros hallazgos establecen las bases para que futuros estudios
puedan dilucidar si la identificación y cuantificación de estas subpoblaciones linfocitarias pueden
constituir biomarcadores válidos para predecir la necesidad de un nuevo tratamiento con RTX. Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic disease that leads to inflammation of the joints.
Rituximab (RTX) is a monoclonal antibody directed against CD20 that significantly depletes B cells,
has been successfully used in the treatment of RA.
Reconstitution of B lymphocytes after therapeutic depletion with RTX mimics the ontogeny of the B
cell lineage in patients with RA. However, little is known about the effects of multiple treatment
cycles on the repopulation kinetics and their long-lasting effects on the B and T lymphocyte
compartments.
To address this issue, we compared the recovery capacity of B lymphocyte subsets between
patients in their first RTX cycle with those who had experienced at least one treatment cycle. We also
investigated the impact of this transient elimination of B lymphocytes in the different subsets of T
lymphocytes.
The distribution of the different subtypes of T and B lymphocytes was characterized by
multiparameter flow cytometry in the peripheral blood of 29 patients in their first RTX cycle (naïve
cycles) and 40 patients in successive cycles. The samples were obtained at baseline and at 3, 6 and 8
months of each cycle.
The percentage of the different T and B subpopulations at the baseline visit in patients in
successive cycles was similar and independent of the number of cycles administered. Therefore, the
patients with successive cycles are presented in a single group and compared with the naïve cycle
group. Patients in the naïve cycle group had a higher percentage of both total and memory B-cells at
the beginning of the study whereas in the successive group the transitional B-cells were the
predominant subset, as found in the normal ontogeny. However, the recovery of the different B-cell
subsets was similar between naïve and successive cycles. In naïve patients the percentage of
transitional B-cells at baseline visit significantly correlated with disease activity as measured by
DAS28.
On the other hand, the transient elimination of B cells does not drastically affect the different
subpopulations of the studied T lymphocytes with the exception of both CD4+CCR6+ and
CD4+CCR6+CXCR6+ T-cells that decrease significantly after the first administration of RTX.
The percentage of CD4 + CDR6 + CXCR6 + T lymphocytes in SP tended to correlate with the activity of
the disease, especially in naïve patients.
In conclusion, RTX induces a long-term reshape of the B-cell compartment, whereas multiple
cycles of RTX do not induce cumulative effects in the subsets of T and B lymphocytes. Transitional Bcells
and CD4+CCR6+CXCR6+ T-cells seem to be associated with higher disease activity, although
further studies are needed to determine whether they can be used as biomarkers to predict the need
for RTX retreatment.
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