El factor 2 de la Red de Comunicación Celular (CCN2) ejerce un papel esencial en el mantenimiento de la estructura y las respuestas vasculares de la aorta en ratones
Author
Tejera Muñoz, AntonioEntity
UAM. Departamento de Medicina; Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD)Date
2023-03-24Subjects
Farmacología; Fisiología; MedicinaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de Lectura: 24-03-2023Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La prevalencia y la mortalidad de las enfermedades cardiovasculares (ECVs) han
aumentado sustancialmente durante las últimas décadas. Un claro ejemplo de ello los
aneurismas aórticos (AA), para los cuales no existen, actualmente, biomarcadores de fácil
detección que permitan su diagnóstico precoz ni de dianas terapéuticas directas para su
tratamiento. En este sentido, existen diversas alteraciones en genes esenciales para el
mantenimiento funcional y estructural de los vasos sanguíneos descritas en patologías que
cursan AA, como los síndromes de Marfan o Loeys-Dietz, que han cobrado una mayor
importancia en los últimos años en el contexto aneurismático, siendo un claro ejemplo la vía
molecular de TGF-β.
Considerando que CCN2 es uno de los genes más sobrexpresados por TGF-β y su
aumento en diversas patologías cardiovasculares, la primera parte del objetivo principal de
esta tesis doctoral se centró en investigar los efectos a nivel aórtico inducidos por la deleción
inducida de Ccn2 en ratones en condiciones fisiológicas y en un contexto de daño vascular.
Para ello, se utilizaron ratones CCN2flox/floxROSA26-ERT/Cre (CCN2-KO), a los que se implantó
una minibomba de infusión sistémica con angiotensina II (Ang II) o suero salino durante 15
días. Así, se demostró que aquellos ratones CCN2-KO infundidos con Ang II presentaban una
elevada tasa de mortalidad debida a un desarrollo temprano de AA y un elevado índice de
rotura. Además, la ausencia de CCN2 generó la disrupción de las fibras de elastina en la pared
aórtica, variaciones en la función vascular y un incremento de la actividad metaloproteinasa,
viéndose exacerbado con la infusión de Ang II. Curiosamente, la aproximación experimental
para mantener los niveles de CCN2 elevados en los ratones CCN2-KO mediante la infusión
sistémica del fragmento C terminal de CCN2 (CCN2(IV)) recombinante no modificó el
desarrollo de AA ni los ratios de mortalidad tras la infusión de Ang II. Posteriormente, se
realizó una secuenciación masiva del ARN mensajero del tejido aórtico que reflejó la existencia
de un patrón de expresión génica diferencial entre los ratones CCN2-KO y los ratones control.
El subsecuente análisis ontológico de los resultados de la secuenciación masiva reflejó que la
biosíntesis de aldosterona era uno de los procesos bilógicos más enriquecidos, por lo que se
realizó un nuevo modelo experimental en el que un grupo de ratones CCN2-KO fue tratado de
manera preventiva con un bloqueante del receptor de mineralocorticoides, espironolactona.
Los resultados obtenidos determinaron que el bloqueo de la vía de aldosterona inducía una
bajada en el número de aneurismas aórticos generados en estos ratones, así como una
reducción de la mortalidad asociada a ellos, debido, en parte, a la prevención del incremento
de la actividad metaloproteinasa y a una mejora de la función vascular. La segunda parte del
objetivo principal consistió en investigar el efecto de CCN2 en la regulación de los niveles de
los receptores de TGF-β (TGFβR1 y TGFβR2) en una línea de células de músculo liso vascular de
aorta de ratón. De esta manera, se observó que el tratamiento durante 48 horas con el
fragmento CCN2(IV) aumentaba los niveles génicos y proteicos de TGFβR2, mientras que no
generaba diferencias en los niveles de TGFβR1. Además, se comprobó que este incremento en
los niveles de TGFβR2 estaba mediado directamente por la activación del receptor de EGF y de
la ruta SMAD inducida directamente por CCN2 de manera independiente de TGF-β.
Los datos obtenidos en esta tesis demuestran, por tanto, el papel crítico que
desempeña CCN2 en el mantenimiento de la homeostasis vascular, tanto funcional como
estructural, y su papel directo en la activación de la ruta de TGF-β, lo cual supone un cambio
en el paradigma de la función que ejerce CCN2 en las patologías vasculares
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