Hereditary spastic paraplegia Type 4 (SPG4): Disease pattern, disease progression and prognostic factors

Abstract

Hereditary spastic paraplegias (HSP) are a group of rare neurodegenerative diseases characterized by a progressive spastic gait disorder and caused by variants in a wide variety of genes. The most common subtype is Spastic paraplegia 4 (SPG4). We performed a longitudinal natural history study in a large cohort of 276 patients with genetically proven SPG4 to 1) describe the phenotypic spectrum and frequency of complicating symptoms, 2) assess variability in age of onset, 3) calculate time to dependency on walking aids, 4) provide prospective data on disease progression using the Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), and 5) determine potential disease modifying factors. Patients were recruited via HSP outpatient clinics of the German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) as well as the BMBF-funded GeNeMove network. Longitudinal data available in the HSP Registry, including detailed demographic, phenotypic and mutation data as well as the SPRS were analyzed. Average self-reported disease onset in SPG4 is at 31.6 years; in addition to a spastic gait pattern, lower limb spasticity, lower limb weakness, contractures, neurogenic bladder disorder and impairment of vibration sense were the most frequently observed features. Pyramidal motor affection of the upper limbs was observed in half of our cohort. Loss of independent walking is perceived as a negative milestone by many HSP patients. Half of our cohort regularly used a walking aid at baseline (average loss of independent walking ability at 47.4 years). 20% were wheelchair dependent (median age of onset 48.4 years). Hereby, missense variant carriers used a wheelchair at a significantly younger age than carriers of truncating SPAST variants (38.5 vs 50.3 years). Additionally, disease duration until walking aid and wheelchair dependency was influenced by the age of onset. In early onset SPG4 (<20 years) walking aid and wheelchair dependency occurred after longer disease duration (39/48 years) than in late onset SPG4 (>40 years; 13/25 years). We used longitudinal SPRS follow-up examinations and linear mixed models to determine the disease progression. SPG4 progresses with an average progression rate of 1 point in SPRS total score per year. Age of disease onset significantly determined disease progression with slower progression in early onset cases. In conclusion we here establish progression rates of SPG4 using both patient-centered outcomes (walking aid/wheelchair use) as well as the clinician-reported SPRS. Age of onset significantly influences disease progression and therefore needs to be considered in clinical trials. Based on our results trial sample sizes and trial duration can be determined that are required to demonstrate effectiveness of new therapies in clinical trials.

Hereditäre Spastische Paraplegien (HSP) sind eine Gruppe von seltenen neurodegenerativen Erkrankungen, die durch eine fortschreitende spastische Gangstörung gekennzeichnet sind. Mutationen in über 80 verschiedenen Genen können zu einer HSP führen. Der häufigste genetische Subtyp ist die Spastische Paraplegie Typ 4 (SPG4). Wir haben eine longitudinale Verlaufsstudie an einer großen Kohorte von 276 Patienten mit genetisch gesicherter SPG4 durchgeführt, um 1) das phänotypische Spektrum und die Häufigkeit komplizierender Zusatzsymptome zu beschreiben, 2) die Variabilität des Erkrankungsalters zu untersuchen, 3) die Zeit bis zum Verlust der freien Gehfähigkeit zu bestimmen, 4) prospektive Daten zum Krankheitsverlauf zu liefern und 5) mögliche krankheitsmodifizierende Faktoren zu identifizieren. Die Patienten wurden aus HSP-Spezialambulanzen des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) sowie des BMBF-geförderten GeNeMove-Netzwerkes rekrutiert. Wir analysieren statistisch die Längsschnittdaten von Untersuchungen auf Grundlage der Spastic paraplegia rating scale (SPRS). Der durchschnittliche Erkrankungsbeginn liegt bei 31,6 Jahren. Neben der spastischen Gangstörung sind Spastik und Schwäche der unteren Extremitäten, Kontrakturen, neurogene Blasenstörungen und Beeinträchtigung des Vibrationsempfindens häufige Symptome. Wir fanden in der Hälfte unserer Kohorte Anzeichen für eine motorische Beeinträchtigung auch der oberen Extremität. Ein Meilenstein der Beeinträchtigung bei SPG4 ist der Verlust der freien Gehfähigkeit. Die Hälfte unserer Kohorte war angewiesen auf Gehhilfen (Beginn durchschnittlich mit 47,4 Jahren). 20% waren auf einen Rollstuhl angewiesen (Beginn durchschnittlich mit 48,4 Jahren); Träger von Missensmutationen nutzten einen Rollstuhl hierbei in signifikant jüngerem Alter als Träger trunkierender Mutationen (38,5 vs. 50,3 Jahre). Des Weiteren trat der Verlust der freien Gehfähigkeit und die Rollstuhlabhängigkeit bei früh einsetzender SPG4 (< 20 Jahre) nach längerer Krankheitsdauer (39/48 Jahre) auf als bei spät einsetzender SPG4 (>40 Jahre; 13/25 Jahre). Wir setzen longitudinale SPRS-Verlaufsuntersuchungen und lineare gemischte Modelle ein, um die Erkrankungsprogression zu bestimmen. Die SPG4 nimmt hierbei um durchschnittlich einen Punkt auf der SPRS-Skala pro Jahr zu. Das Erkrankungsalter bestimmt signifikant die Krankheitsprogression mit einer langsameren Progressionsrate bei früh-beginnender SPG4. Zusammenfassend berichten wir hier die Progressionsrate der SPG4 unter Verwendung Patienten-zentrierter Outcomes (Abhängigkeit von Gehhilfe/Rollstuhl) und sog. „clinician-reported“ Outcomes (SPRS). Das Alter bei Erkrankungsbeginn beeinflusst signifikant die Erkrankungsprogression und muss daher bei der Planung klinischer Studien berücksichtigt werden. Basierend auf unseren Ergebnissen sind Kalkulation von Fallzahlen sowie Studiendauer für künftige Therapiestudien möglich.