Transcriptomic and proteomic dynamics during aging in the mouse frontal cortex
Other titre : Dynamiques du transcriptome et du protéome au cours du vieillissement dans le cortex frontal de souris
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Publication date
2022Author(s)
Khatir, Inès
Subject
VieillissementAbstract
Le vieillissement se caractérise par l'accumulation de changements physiologiques au fil du temps qui conduisent à une diminution des fonctions cellulaires et tissulaires. Le cerveau est l'un des organes qui vieillit le plus rapidement et son vieillissement est le premier facteur de risque de nombreuses maladies neurodégénératives. Le cortex frontal (CF) est une couche cellulaire responsable de nombreuses fonctions cognitives, telle que la planification, la mémoire et la décision logique. Au niveau cellulaire, le vieillissement du CF modifie de nombreux composants cellulaires tels que le niveau d'ARNm et de protéines. Le but de cette recherche est d’étudier la dynamique du transcriptome (ARNm) et du protéome (protéines) au cours du vieillissement dans le CF de souris. Notre hypothèse est qu'au cours du vieillissement, il existe deux groupes de gènes qui présentent des types de dérégulation différents : i) une dérégulation transcriptionnelle, avec une modification du niveau d'ARNm corrélée à celle des protéines, et ii) une dérégulation post-transcriptionnelle où la dynamique de l'ARN ne se reflète pas dans les niveaux de protéines. L’objectif est de tester quel(s) types de dérégulation existe lors du vieillissement du CF. Des tissus de CF de souris ont été prélevés sur des souris âgées de 6 et 24 mois. Le séquençage de l'ARN a été réalisé pour établir le profilage de l'expression génique et évaluer les différences transcriptomiques dans le CF vieillissant. Nous observons une augmentation de l’expression de gènes (n= 399) liés aux fonctions immunitaires et une diminution de l’expression de gènes (n=27) liés aux fonctions neuronales. Par spectrométrie de masse, nous avons aussi caractérisé les changements d’abondance de protéines au cours du vieillissement. Nous n’avons pas été capables de confirmer l’enrichissement de protéines aux fonctions immunitaires probablement car la présence de ces cellules est minoritaire dans le tissu et leur détection plus difficile. Cette dérégulation transcriptionnelle qui semble affectée les cellules immunitaires reste donc à valider par d’autres méthodologies mais suggère qu’elle serait peut-être a l’origine de la neuro-inflammation liée au vieillissement dans le cerveau. Cependant, nous avons identifié et quantifié par une méthode quantitative de nombreuses protéines donc l’abondance change dans le CF vieillissant. Nous montrons que les ARNs codants pour ces protéines restent stables au cours du vieillissement, suggérant qu’une dérégulation post-transcriptionnelle est bien mise en place au cours du vieillissement dans le CF. Cette perte de protéostasie touche de nombreuses protéines aux fonctions neuronales dont l’abondance anormale pourrait être à l’origine du déclin cognitif lié au vieillissement du cerveau. En conclusions, l’utilisation croisée de deux techniques -omiques a mis en évidence deux types de dérégulation qui pourraient être la cible de nouvelles stratégies thérapeutiques en ciblant soit les ARNs ou soit les protéines affectés dans le CF lors du vieillissement. Abstract : Aging is characterized by the accumulation of physiological changes over time that lead to a decline in cell and tissue function. The brain is one of the organs that ages the fastest and its aging is the first risk factor for many neurodegenerative diseases. The frontal cortex (FC) is a cell layer responsible for many cognitive functions, such as planning, memory, and logical decision-making. At the cellular level, FC aging alters many cellular components such as mRNA and protein levels. The aim of this research is to study the dynamics of transcriptome (mRNA) and proteome (proteins) during aging in mouse FC. Our hypothesis is that during aging, there are two groups of genes that show different types of dysregulation: i) transcriptional dysregulation, with a modification of the level of mRNA correlated with that of proteins, and ii) post -transcriptional where RNA dynamics are not reflected in protein levels. The objective is to test which type(s) of dysregulation exist during the aging of the FC. Mouse FC tissues were collected from 6- and 24-month-old mice. RNA sequencing was performed to establish gene expression profiling and assess transcriptomic differences in aging FC. We observed an increase in the expression of genes (n=399) related to immune functions and a decrease in the expression of genes (n=27) related to neuronal functions. By mass spectrometry, we have also characterized the changes in protein abundance during aging. We were not able to confirm the enrichment of proteins with immune functions, probably because the presence of these cells is a minority in the tissue and their detection is more difficult. Therefore, this transcriptional dysregulation, which seems to affect immune cells, remains to be validated by other methodologies, but suggests that it may be at the origin of the neuroinflammation linked to aging in the brain. However, we identified and quantified many proteins whose abundance changes in aging CF. We showed that the RNAs coding for these proteins remain stable during aging, suggesting that a post-transcriptional dysregulation is well established during aging in FC. This loss of proteostasis affects many proteins with neuronal functions, the abnormal abundance of which could be the cause of cognitive decline linked to brain aging. In conclusion, the cross-use of two -omics techniques has highlighted two types of dysregulation that could be the target of new therapeutic strategies by targeting either the RNAs or the proteins affected in the FC during aging.
Collection
- Moissonnage BAC [4706]
- Médecine et sciences de la santé – Mémoires [1815]