L’inhibition de c-MYC : l’approche MAX*

Abstract

c-MYC est un facteur de transcription oncogénique dont l’expression est dérégulée dans 78% des gliomes. On observe d’ailleurs une corrélation positive entre sa surexpression et le grade des gliomes. De plus, cette surexpression serait essentielle à la survie des cellules souches tumorales, cellules qui seraient davantage résistantes à la chimiothérapie et à la radiothérapie en plus d’avoir un caractère plus invasif. Il a aussi été démontré que l’inhibition de c-MYC par ARN interférents peut sensibiliser les cellules cancéreuses à l’apoptose et réduire leur prolifération. Sa surexpression relative dans les glioblastomes (GBM) est signe de la malignité et l’espérance de vie des patients atteints par ces tumeurs est réduite chez les patients plus âgés. c-MYC doit s’hétérodimériser avec MAX, son partenaire obligatoire afin de se lier aux promoteurs de ses gènes cibles contenant des EBox (CANNTG) et ainsi activer leur transcription. Cependant, il a été proposé que MAX pourrait homodimériser et agir comme antagoniste en compétitionnant pour les mêmes sites de reconnaissance que l’hétérodimère c-MYC/MAX sur l’ADN. Notre étude vise donc à évaluer l’effet dose-dépendant d’un traitement exogène de MAX*WT, correspondant à une version tronquée du facteur de transcription MAX, sur différentes lignées cellulaires de GBM. Nous avons d’abord étudié les capacités de la protéine à transloquer dans les cellules par microscopie. Ceci a permis de déterminer que le peptide s’internalise rapidement (15 minutes) pour ensuite s’accumuler au niveau nucléaire (24 h, 48 h). Par la suite, des analyses de FACScan ont démonté qu’un traitement de 72 heures provoque une inhibition de la prolifération cellulaire. À l’aide de chambres de Boyden et d’essais de croissance en sphéroïdes dans une matrice de Matrigel(indice supérieur TM]), nous avons observé une diminution importante du caractère invasif des lignées de gliomes malins suite au traitement avec MAX*WT. Ces résultats démontrent que la protéine MAX*WT semble avoir un effet antinéoplasique sur plusieurs lignées de gliomes malins et que la voie de signalisation de c-MYC pourrait constituer une cible thérapeutique intéressante.