Vliv potkaních enzymů na metabolismus tyrosinkinasových inhibitorů in vitro a in vivo
Effect of rat enzymes on the metabolism of tyrosine kinase inhibitors in vitro and in vivo
diplomová práce (OBHÁJENO)
Zobrazit/ otevřít
Trvalý odkaz
http://hdl.handle.net/20.500.11956/176565Identifikátory
SIS: 229092
Kolekce
- Kvalifikační práce [19130]
Autor
Vedoucí práce
Oponent práce
Ptáčková, Renata
Fakulta / součást
Přírodovědecká fakulta
Obor
Biochemie
Katedra / ústav / klinika
Katedra biochemie
Datum obhajoby
13. 9. 2022
Nakladatel
Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakultaJazyk
Čeština
Známka
Výborně
Klíčová slova (česky)
tyrosinkinasový inhibitor, biotransformace, vandetanib, cabozantinib, lenvatinibKlíčová slova (anglicky)
tyrosine kinase inhibitor, biotransformation, vandetanib, cabozantinib, lenvatinibInhibitory tyrosinkinas jsou malé molekuly perorálně dostupných, dobře tolerovaných a celosvětově schválených léků pro léčbu několika typů nádorů. Mezi tyto léčiva patří vandetanib, cabozantinib a lenvatinib, které se využívají pro léčbu rakoviny štítné žlázy. Vandetanib a cabozantinib jsou léčiva schválená pro léčbu medulárního karcinomu štítné žlázy a lenvatinib je schválený pro léčbu diferencovaného karcinomu štítné žlázy. V předkládané diplomové práci byl studován in vitro a in vivo metabolismus vandetanibu, cabozantinibu a lenvatinibu. Pro studium in vitro metabolismu byly použité mikrosomy izolované z jater potkanů premedikovaných pregnenolonkarbonitrilem a pro studium in vivo metabolismu byly použity vzorky plasmy a moči potkanů premedikovaných jednotlivými tyrosinkinasovými inhibitory. Vzniklé metabolity byly analyzovány vysokoúčinní kapalinovou chromatografii a následně identifikovány pomocí metody hmotnostní spektrometrie. Při studiu in vitro metabolismu, kdy byly ke vzorkům přidané NADPH a kofaktory (kyselina glukuronová a glutathion) bylo zjištěno, že se u všech třech léčiv tvořilo nejvíce metabolitů při delší době inkubace a zároveň bylo zjištěno, že kyselina glukuronová a glutathion mohou ovlivňovat strukturu, vlastnosti a funkce enzymu CYP3A4. Během in vivo experimentu byly v této...
Tyrosine kinase inhibitors are small molecules, orally available, well-tolerated and globally approved drugs for the treatment of several types of tumors. These drugs include vandetanib, cabozantinib, and lenvatinib, which are used to treat thyroid cancer. Vandetanib and cabozantinib are drugs approved for the treatment of medullary thyroid cancer, and lenvatinib is approved for the treatment of differentiated thyroid cancer. In the presented diploma thesis, the in vitro and in vivo metabolism of vandetanib, cabozantinib and lenvatinib was studied. Microsomes isolated from the liver of rats premedicated with pregnenolone carbonitrile were used to study in vitro metabolism. Plasma and urine samples of rats premedicated with individual tyrosine kinase inhibitors were used to study in vivo metabolism. The resulting metabolites were analyzed by high-performance liquid chromatography and subsequently identified using the mass spectrometry method. In the study of in vitro metabolism, when NADPH and cofactors (glucuronic acid and glutathione) were added to the samples, it was found that the most metabolites appeared for all three drugs during a longer incubation periods, and at the same time, it was found that glucuronic acid and glutathione can influence the structure, properties and functions of the...