Resistencia al tratamiento con sorafenib en el hepatocarcinoma celular: efectos de la inhibición de sirtuinas 1 y 2 en modelos in vitro
Fecha
2021
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Resumen
La resistencia a multidrogas (MDR) disminuye la eficacia de sorafenib, un importante
tratamiento de primera línea para el carcinoma hepatocelular (HCC). Las sirtuinas (SIRTs) 1 y 2
están asociadas con la progresión tumoral y la MDR. En este trabajo se trataron cultivos 2D y 3D
(que mimetizan las características de los tumores in vivo) de líneas celulares de HCC con
sorafenib solo o en presencia de inhibidores de SIRTs 1 y 2 (cambinol o EX-527: tratamientos
combinados).
Los cultivos sometidos a los tratamientos combinados mostraron una mayor disminución de la
proliferación (expresión de PCNA, ciclina D1 y Ki-67), migración e invasión celular, así como un
aumento de la apoptosis (actividad de caspasas-3/7) en comparación con aquellos tratados
solamente con sorafenib. Debido a que la desregulación del ciclo celular y el bloqueo de la
apoptosis son mecanismos asociados a la MDR, la modulación encontrada en las proteínas
PCNA, ciclina D1, Ki-67 y caspasas-3/7 por cambinol y EX-527 probablemente esté cumpliendo
un rol en el aumento de la sensibilidad de las líneas celulares de HCC a sorafenib.
Además, EX-527 redujo la expresión de MRP3 y BCRP en las células de HCC tratadas con
sorafenib. Como los transportadores ABC contribuyen a la MDR, la modulación hallada podría
estar influyendo también en mejorar la respuesta de las células de HCC a sorafenib.
Cabe destacar que los tratamientos continuaron siendo efectivos al pasar de los cultivos 2D a
los 3D, reforzando la relevancia clínica de este estudio. Los hallazgos presentados avalan una
potencial aplicación de los inhibidores de SIRTs 1 y 2 en combinación con sorafenib, para
reducir la resistencia de las células de HCC al fármaco.
Descripción
Palabras clave
Hepatocarcinoma celular, Sirtuinas, Sorafenib, Cambinol, EX-527