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要旨

Mutationen in der Rezeptortyrosinkinase ROR2 führen durch Funktionsverlust oder Funktionsgewinn im Menschen zu zwei schwerwiegenden skelettalen Fehlbildungen. Durch einen Funktionsverlust kommt es zum rezessiven Robinow Syndrom (RRS). Ein Funktionsgewinn resultiert in der dominant vererbten Brachydaktylie Typ B (BDB). ROR2 ist ein Korezeptor des WNT- und BMP-Signalwegs und ist entscheidend an deren Regulation beteiligt. Zu Beginn dieser Arbeit konnten von der Forschungsgruppe Mundlos aus der Abteilung „Medizinischen Genetik“ der Charité Mutationen im BMP-Antagonisten NOG identifiziert werden, die ebenfalls BDB auslösen. Diese Mutationen liegen über das gesamte NOG verteilt und resultieren in einer fehlerhaften Bindung von NOG an BMPs. Diese Fehlfunktion hat ein Ungleichgewicht des BMP-Gradienten zur Folge und resultiert in Fehlbildungen der Finger und Gelenke. Mutationen in ROR2 und NOG resultieren beide in BDB, weshalb untersucht wurde, ob ROR2 und NOG dieselben Zielproteine haben oder ob es sich sogar um Interaktionspartner handelt. Der Zebrafisch stellte sich als ein optimales Modellsystem zur Untersuchung dieser Fragestellung heraus. Dazu wurden die Embryonalentwicklung und die Skelettentwicklung des Zebrafischs dokumentiert. Ein Ror2-Homolog und die Expression von Ror2 im Zebrafisch konnte in dieser Arbeit bestätigt werden. Durch Überexpressionsanalysen konnte festgestellt werden, dass Ror2 an der konvergenten Extension während der Gastrulation beteiligt ist. Da die Überexpression der BDB-assoziierten Mutation denselben Effekt hat, kann geschlussfolgert werden, dass dieser Prozess unabhängig vom intrazellulären Teil von Ror2 abläuft. Eine Ko-Expression von Nog und Ror2 zeigte einen vielfach verstärkten Effekt auf den Phänotyp. Da dieser Effekt bei einer Ko-Injektion mit der dem BDB-assoziierten Ror2 mit trunkierter intrazellulärer Domäne nicht auftritt, besteht Grund zu der Annahme, dass der intrazelluläre Teil des Ror2 für diese Effekt mit verantwortlich ist.