Tratamento da leucemia mieloide crônica com mesilato de imatinibe : perfil da resposta molecular em pacientes brasileiros

Abstract

Resumo: A introdução do mesilato de imatinibe revolucionou o tratamento da leucemia mieloide determinando expressiva redução dos níveis sanguíneos de BCRABL1. A Reação em Cadeia da Polimerase Quantitativa em Tempo Real (Q-PCR) é o método que permite a identificação precoce de pacientes que são bons respondedores e daqueles que não irão apresentar resposta adequada e poderão se beneficiar com mudanças na estratégia de tratamento. Objetivo: Avaliar a resposta ao tratamento com imatinibe 400 mg/dia em pacientes brasileiros portadores de leucemia mieloide crônica (LMC) em fase crônica (FC) e monitorados por meio da Q-PCR para quantificação dos transcritos do gene de fusão BCR-ABL1. Material: 3.169 amostras de sangue periférico, de 1.403 pacientes, coletadas entre três e cinco meses, seis e 11 meses, 12 e 17 meses, 18 e 23 meses e no período _24 meses após o início do tratamento com imatinibe. Método: A quantificação dos transcritos BCR-ABL1 foi realizada pela Q-PCR usando-se sonda de hidrólise TaqManTM e o gene ABL1 como controle. Os resultados da razão BCR-ABL1/ABL1, em porcentagem, foram expressos em escala internacional (EI) usando-se o fator de conversão (0,51) do Laboratório de Imunogenética do HC-UFPR. Resultados: No período de três a cinco meses a resposta ótima ao tratamento (BCR-ABL1EI _ 10%) foi alcançada por 80,8% (274/339) dos pacientes. Enquanto no intervalo de seis a 11 meses, 69,1% (397/574) atingiram a resposta ótima com a redução de pelo menos 2 logs (BCR-ABL1EI _ 1%). E entre 12 e 17 meses, 47,3% (297/628) dos pacientes alcançaram a resposta molecular maior (RMM) que corresponde à quantificação BCR-ABL1EI _ 0,1%. Este mesmo patamar de resposta foi alcançado por 57,8% (350/606) entre 18 e 23 meses e por 61,8% (631/1.022) no período _24 meses. Dentre os 1.403 pacientes, 82 tinham amostras disponíveis e analisadas em todos os intervalos de tempo. Para estes, no período de três a cinco meses, 78,1% (64/82) alcançaram quantificação BCR-ABLEI _ 10%. Entre seis e 11 meses, 67% (55/82) obtiveram a redução de no mínimo 2 logs. Para o intervalo entre 12 e 17 meses, 45,1% (37/82) alcançaram a RMM. Este mesmo patamar de resposta foi atingido por 63,4% (52/82) no período de 18 a 23 meses e, por 71,9% (59/82) no último intervalo de tempo. Conclusões: Os resultados deste estudo retrospectivo com amostras encaminhadas para análise quantitativa sugerem que o perfil da resposta dos pacientes brasileiros portadores de LMC-FC em uso de imatinibe 400 mg/dia se encontra dentro do esperado quando comparado ao perfil da resposta dos pacientes reportados em estudos internacionais prospectivos e randomizados. Além disto, o presente estudo mostra que pacientes monitorados sequencialmente possuem resultados melhores do que aqueles sem avaliações em todos os intervalos de tempo. Palavras-chave: Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL positiva. Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real. Proteínas Tirosina Quinases. Cromossomo Filadelfia.

Abstract: The introduction of imatinib mesylate has revolutionized the treatment of myeloid leukemia causing significant reduction in blood levels of BCR - ABL1. Real Time Quantitative PCR (Q-PCR) is the method that allows the early identification of patients who are good responders, and those who will not show adequate response and may benefit from changes in the treatment strategy. Objective: To evaluate the response to treatment with imatinib 400 mg/day in Brazilian patients with chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase (CP) monitored by Q-PCR for quantification of transcripts of the BCR-ABL1 fusion gene. Material: 3,169 peripheral blood samples of 1,403 patients undergoing treatment with imatinib and collected between 3 and 5 months, 6 and 11 months, 12 and 17 months, 18 and 23 months and 24 months after the beginning of imatinib treatment. Method: BCR-ABL1 quantification was performed by Q-PCR using TaqMan system and ABL1 as the control gene. Results of BCR-ABL1/ABL1 ratio, in percentage, were reported in the international scale (IS) using the conversion factor (0.51) for the Immunogenetics Laboratory, HC-UFPR. Results: In the period between 3 to 5 months after the initiation of treatment the optimal response (BCR - ABL1IS 10%) was achieved by 80.8% (274/339) of patients. In the 6 to 11 months interval 69.1% (397/574) reached optimal response with the reduction of at least 2 logs (BCR - ABL1IS 1%). Between 12 and 17 months, 47.3% (297/628) of patients achieved major molecular response (MMR) that corresponds to BCR-ABL1IS quantification 0.1%. The same level of response was reached by 57.8% (350/606) of patients between 18 and 23 months, and by 61.8% (631/1,022) in the period 24 months. Of 1,403 patients, 82 had samples that were analyzed for all time periods. In this latter group, 78.1% (64/82) achieved BCR - ABLIS 10% in the period between 3 and 5 months and 67% (55/82) of patients reached 2 logs reduction in the 6 to 11 months interval. In the period from 12 to 17 months, 45.1% (37/82) achieved MMR. This same level of response was reached by 63.4% (52/82) of patients in the period from 18 to 23 months, and by 71.9% (59/82) of patients in the last time interval. Conclusions: The results of this retrospective study, using samples referred for quantitative analysis, show that the response profile of Brazilian patients with CML-CP with a dose of 400 mg/day of imatinib is within the expected profile when compared to the response of the patients reported in international prospective and randomized studies. The present study also shows that patients who had sequential monitoring have better results than those without monitoring at all time intervals. Keywords: Chronic myeloid leucemia. Real-time Polymerase Chain Reaction. Protein- Tyrosina Kinases. Philadelphia Chromosome.