Fatores farmacológicos e não farmacológicos envolvidos na

Abstract

Resumo: Trabalhos têm demonstrado que a exposição prévia ao labirinto em cruz elevado (passagem 1) reduz ou abole o efeito ansiolítico de benzodiazepínicos em uma segunda passagem (passagem 2). Acredita-se que este fenômeno, denominado de "one-trial tolerance", seja resultado de: (a) uma rápida tolerância mediada pela neurotransmissão GABA; (b) uma mudança qualitativa na ansiedade gerada nas passagens 1 e 2; (c) uma habituação ao comportamento exploratório; (d) uma redução no conflito gerado pela situação. O presente estudo investigou o papel (1) do conflito na "one-trial tolerance" e (2) da mediação GABA/benzodiazepina. Avaliamos inicialmente a influência de objetos familiares/não familiares colocados nos braços abertos do labirinto em cruz elevado na passagem 2 sobre a "one-trial tolerance" aos benzodiazepínicos. Observamos uma diferença significante entre os animais do grupo diazepam e do grupo veículo com a introdução de objetos não familiares e não aversivos (dois copos de 50ml preenchidos com gesso) em cada braço aberto. Entretanto, se antes da segunda passagem os animais eram habituados previamente com os objetos, não observávamos diferença entre o grupo salina e o grupo diazepam. Deste modo concluímos que a introdução de um objeto não familiar na segunda passagem pelo labirinto reinstala o efeito ansiolítico do diazepam. Levantamos a hipótese de que este efeito seria devido à reinstalação do conflito pela introdução de um objeto não familiar, que atuaria como um estímulo para o animal explorar os braços abertos. O comportamento exploratório dos ratos está associado à procura por comida e água, sendo que a privação de comida parece aumentar a atividade exploradora dos animais. Assim, avaliamos o efeito da privação de água e comida (com ou sem a presença de ambos na sala de experimento) sobre a reinstalação do conflito na segunda passagem pelo labirinto. Observamos que a privação de água e comida, associada à presença de ambos na sala de experimentos, era capaz de reverter o fenômeno da "one-trial tolerance" (permitindo a verificação do efeito ansiolítico do diazepam na segunda passagem). Deste modo concluímos que a "one-trial tolerance" deve ser, pelo menos em parte, devido a uma diminuição do conflito, como conseqüência da habituação aos braços abertos em relação à atividade exploradora (e não a uma aversividade a espaços abertos). Por outro lado, acredita-se que a "one-trial tolerance" possa resultar de uma tolerância rápida, mediada por neurotransmissão GABA ou 5-HT. Como a carbamazepina é uma droga que produz efeitos ansiolíticos provavelmente através de um mecanismo adenosinérgico, no presente estudo também investigamos seu efeito durante a segunda passagem dos ratos pelo labirinto. A administração aguda de carbamazepina (40mg/kg) produziu um efeito ansiolítico na primeira passagem pelo labirinto, mas não na segunda. Estes resultados sugerem que o fenômeno da "one-trial tolerance" pode não ser mediado apenas pela neurotransmissão GABA.

Abstract: Previous studies have shown that prior exposure to the elevated plus-maze (trial 1) reduces or abolish the anxiolytic effect of benzodiazepine in a second trial (trial 2). This socalled "one trial tolerance" phenomenon is thought to result from: (a) a rapid tolerance, mediated by GABA neurotransmission; (b) a qualitative shift in the anxiety generated in trials 1 and 2; (c) habituation of exploratory behavior; (d) a reduction in the conflict generated by the situation. The present study investigated the role of (1) the conflict in "one trial tolerance" and (2) GABA/Benzodiazepine mediation by means of the influence of introducing familiar/unfamiliar objects in the open arms of the elevated plus-maze on trial 2 in "one-trial tolerance" to benzodiazepines. There is a significant difference between diazepam and vehicle animals with the introduction of objects (two 50 mL cups filled with plaster) on each open arm. No difference was seen between diazepam and vehicle when the test was carried out without the objects. However, when the animals were habituated to the objects before trial 2 (in homecage or on trial 1), no difference was found between diazepam and vehicle. Thus, it was concluded that the introduction of an unfamiliar object on trial 2 of the elevated plus-maze re-install the anxiolytic effect of diazepam. We hypothesized that this effect may be due to the re-installation of the conflict by the introduction of an unfamiliar object, which is a stimulus for the animal to explore the open arm. The exploratory behavior of rats is associated to the search for food and water, so that food deprivation seems to increase the exploratory activity of the animals. Therefore, we evaluated the effect of water and food deprivation (with or without their presence in the experimental room) in the re-installation of the conflict on trial 2 of the elevated plus-maze. We observed that just the water and food deprivation associated to their presence in the experimental room were able to revert the "one-trial tolerance" phenomenon (it allowed the detection of the anxiolytic-effect of the diazepam on trial 2). Thus, we concluded that the "one trial tolerance" might be, at least in part, due to a decrease in the conflict as a consequence to habituation to open arms in relation to exploratory activity (but not to averseness of open spaces). On the other hand, this so called "one-trial tolerance" phenomenon is thought to result from a rapid tolerance, mediated by GABA or 5-HT neurotransmission. Therefore, in the present study we also investigated the effects of carbamazepine, which produces anxiolytic-like effects probably mediated by an adenosinergic mechanism, on trial 2 in the elevated plus-maze. Acute carbamazepine (40 mg/kg) produced an anxiolytic effect on trial 1 but not on trial 2. These results suggest that the "one-trial tolerance" phenomenon be not always mediated by GABA neurotransmission.