Biomarcadores associados a manifestações neurológicas em pacientes com Covid-19 : uma revisão sistemática

Abstract

Resumo: A COVID-19 é uma doença pandêmica atual causada pelo vírus SARS-CoV-2 e que, devido ao seu perfil de infecção e transmissão, rapidamente se tornou problema mundial de saúde pública. Esse vírus, além de acometer as vias respiratórias, também afeta outros órgãos, sendo capaz de alterar e causar prejuízos no sistema nervoso central e periférico, por meio de diversos mecanismos fisiopatológicos relacionados à inflamação e danos estruturais em decorrência do neurotropismo do vírus e sua capacidade de ultrapassar a barreira hematoencefálica. Na rotina clínica da COVID-19, diversos biomarcadores são rastreados em fluidos de pacientes, e biomarcadores de dano neurológico têm sido encontrados em sangue e líquido cefalorraquidiano. Nesse cenário, o mapeamento e caracterização desses biomarcadores se fazem relevantes a fim de verificar a associação das alterações laboratoriais e dos sintomas neurológicos em decorrência da infecção pelo novo coronavírus. Com isso, a partir da abordagem da Saúde Baseada em Evidências (SBE), o presente trabalho é uma revisão sistemática de estudos observacionais, seguindo as recomendações da do PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses statement) e da Colaboração Cochrane (registro PROSPERO: CRD42021266995), com busca realizada nas bases Pubmed e Scopus e atualizada no final de março de 2022. Ao final, foram incluídos 19 artigos, sendo 58% estudos de coortes, 21% estudos transversais e 21% estudos de relato e série de casos. Foram identificados 9 biomarcadores: cadeia leve de neurofilamentos (NfL) em 14 estudos, proteína ácida glial fibrilar (GFAp) em 6 estudos, proteína tau em 6 estudos, proteína beta-amilóide (ßA) em 2, e ubiquitina C-terminal hidrolase L1 (UCH-L1), proteína S100B, forma solúvel do receptor desencadeado expresso nas células mielóides 2 (sTREM2), cadeia pesada de neurofilamentos (NfH) e enolase neuroespecífica (NSE) em 1 estudo cada. Cinquenta e oito por cento dos estudos utilizaram apenas amostras de sangue/plasma, enquanto 26% utilizaram líquido cefalorraquidiano (LCR) e 16% ambas as amostras. No total foram 897 pacientes com COVID-19 incluídos nos estudos. Hipertensão e diabetes foram as comorbidades mais relatadas (68% dos estudos cada) e os sintomas neurológicos inespecíficos, como dor de cabeça (53% dos estudos e 14% dos pacientes), desordens dos sentidos (53%) e prejuízos cognitivos (53%) foram mais prevalentes entre os estudos. De acordo com a avaliação de qualidade metodológica de estudos transversais e coorte pela escala de Newcastle-Ottawa (NOS), 32% apresentaram baixa qualidade, 26% média e 16% alta qualidade. Os biomarcadores identificados têm seus níveis alterados com o envelhecimento, e níveis de biomarcadores neurológicos NfL e GFAp, principalmente, possuem correlações significativas (p < 0.05) com piores desfechos de fase aguda e manifestações neurológicas da COVID-19 como dor de cabeça, delírio, encefalopatia e fadiga, com níveis de NfL também aumentados em pacientes que posteriormente tiveram complicações pós COVID-19. Porém, mais estudos precisam ser realizados com um maior número amostral, de tempo de seguimento e com melhor padronização de tempos de coleta de amostras, a fim de fornecerem dados para avaliações mais robustas das complicações após fase aguda e da COVID longa.

Abstract: COVID-19 is a current pandemic disease caused by the SARS-CoV-2 virus that, due to its infection and transmission profile, has quickly become a global public health problem. This virus, in addition to affecting the airways, also affects other organs, being capable of altering and causing damage to the central and peripheral nervous system, through various pathophysiological mechanisms related to inflammation and structural damage due to the neurotropism of the virus and its ability to cross the blood-brain barrier. In the clinical routine of COVID-19, several biomarkers are screened in patient fluids, and neurologic damage biomarkers have been found in blood and cerebrospinal fluid. In this scenario, the mapping and characterization of these biomarkers are relevant in order to verify the association of laboratory changes and neurological symptoms as a result of infection by the new coronavirus. Based on the Evidence-Based Health (SBE) approach, the present work is a systematic review of observational studies, following the recommendations of the PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses statement) and the Cochrane Collaboration (PROSPERO registry: CRD42021266995), with a search performed in Pubmed and Scopus and updated at the end of March 2022. In the end, 19 articles were included, 58% of which were cohort studies, 21% cross-sectional studies and 21% report and series studies of cases. Nine biomarkers were identified: neurofilament light chain (NfL) in 14 studies, glial fibrillary acidic protein (GFAp) in 6 studies, tau protein in 6 studies, beta-amyloid protein (ßA) in 2, and C-terminal ubiquitin hydrolase L1 (UCH-L1), S100B protein, soluble form of the triggered receptor expressed in myeloid cells 2 (sTREM2), neurofilament heavy chain (NfH) and neurospecific enolase (NSE) in 1 study each. Fifty-eight percent of the studies used only blood/plasma samples, while 26% used cerebrospinal fluid (CSF) and 16% used both samples. In total, 897 patients with COVID-19 were included in the studies. Hypertension and diabetes were the most reported comorbidities (68% of studies each) and nonspecific neurological symptoms such as headache (53% of studies and 14% of patients), sensory disorders (53%) and cognitive impairment (53%) were more prevalent across studies. According to the methodological quality assessment of cross-sectional and cohort studies using the Newcastle-Ottawa (NOS) scale, 32% had low quality, 26% medium and 16% high quality. The identified biomarkers have their levels altered with aging, and levels of neurological biomarkers NfL and GFAp, mainly, have significant correlations (p < 0.05) with worse acute phase outcomes and neurological manifestations of COVID- 19 such as headache, delirium, encephalopathy and fatigue, with NfL levels also increased in patients who later had post-COVID-19 complications. However, more studies need to be carried out with a larger sample number, follow-up time and with better standardization of sample collection times, in order to provide data for more robust assessments of complications after the acute phase and long COVID.