Malaria remains a global challenge, especially in Sub-Saharan Africa where many children die due to this disease. It is reported that every minute a child dies due to malaria in Africa. To slow the development of resistance in drugs used to treat malaria, the World Health Organization (WHO) recommended use of artemisinin-based combination therapies for the treatment of malaria. Artemether (AR) and lumefantrine (LF) fixed dose combination is one of the artemisinin-based combination therapies (ACT) that was recommended by WHO for the treatment of uncomplicated P. falciparum malaria.
At present, fixed dose combination therapies containing AR – LF are available only as oral solid dosage forms commercially. However, children who have severe malaria and are unconscious or those with swallowing difficulties cannot take oral medications. Formulating parenteral dosage forms especially solutions, whereby both AR and LF need to be in dissolved state in the same formulation, is difficult due to the poor solubilities of these drugs.
Therefore, the aims of this project were to develop a pediatric liquid formulation containing a fixed dose combination of AR and LF for rectal delivery; to evaluate the physicochemical properties of the formulation and to conduct a bioequivalence study in rabbits.
A prefomulation study was conducted to screen potential solvents that could solubilize both drugs. An interaction study between AR and LF was conducted to find the cause of precipitation of LF in the chosen solvent. Further experiments were conducted to identify factors that were significant for the dissolution and precipitation time of LF. The potential formulation was tested in rabbits in a bioequivalence study.
Fatty acids were found to prevent precipitation when mixed into the lipophilic formulation, as LF became soluble. Design of Experiment helped in identifying factors that were significant for the dissolution and precipitation time of LF. It also aided in identifying the range or limits in which factors could be investigated to achieve optimal and reproducible working conditions. The inclusion of a fatty acid was necessary to keep LF in solution, but further work is needed to verify the mechanism of interaction behind LF precipitation.
AR-LF oral suspension and rectal enema were compared and successfully administered to healthy rabbits. The bioavailability of LF showed that a significantly higher bioavailability was found following rectal administration, compared with the oral route. The tmax, however, was surprisingly long partly due to formulation excipients and the anatomical and physiological difference of the rectum of rabbits and humans.
In conclusion, the observed data suggest that a significant adjustment in the dose will be required when LF is administered via the rectal route, to receive comparable plasma levels as for healthy adults. Although the preclinical study had low power, due to the small sample size, the data provide important information for the next step in finding a method to provide a rescue treatment for children with severe or cerebral malaria. A clinical study with high power is planned as the next step in providing an effective rescue treatment for children suffering from severe or cerebral malaria.
Mýrarkalda (malaría) er enn í dag stórt alþjóðlegt vandamál, sérstaklega í Afríku,
sunnan Sahara, þar sem fjöldi barna deyja vegna sjúkdómsins. Á hverri mínútu deyr
barn í Afríku vegna malaríu. Til að minnka líkur á lyfjaónæmum malaríustofnum hefur
Alþjóða Heilbrigðismálastofnunin (WHO) farið fram á að nota skuli samsettar
lyfjablöndur þar sem annað þeirra er úr flokki artemisína (ACT). WHO hefur lagt til að
nota skuli samsetningu sem inniheldur lyfin artemeter (AR) og lumefantrín (LF), í
ákveðnu hlutfalli, til meðhöndlun á malaríu af völdum sníkilsins Plasmodium falciparum.
Í dag eru blöndur af AR og LF eingöngu til sem föst lyfjaform (töflur oþh). Börn með
alvarlega malaríu eru oftar en ekki meðvitundarlaus og eiga erfitt með að kyngja lyfjum
til inntöku. Það er ekki auðvelt að útbúa fljótandi lyfjaform með þessum lyfjum, þar sem
þau þurfa að vera á uppleystu formi, vegna þess hve torleyst þau eru.
Markmið þessa verkefnis er því að þróa fljótandi lyfjaform fyrir börn, sem inniheldur
bæði lyfin í ákveðnu hlutfalli, ætlað til inngjafar um endaþarm; meta eðlisefnafræðilega
þætti þessa lyfjaforms og framkvæma samanburðarrannsókn í kanínum.
Forrannsókn var framkvæmd til að meta hvaða leysar gætu leyst upp bæði lyfin. Síðan
var ósamrýmanleikinn skoðaður milli AR og LF til að átta sig á hvers vegna LF félli út í
völdum leysum. Í framhaldi af því voru þeir þættir fundnir sem skiptu máli fyrir
leysanleikann og útfellingu LF í lausnum. Valið lyfjaform var síðan prófað í kanínum í
samanburðarrannsókn.
Þegar fitusýrum var blandað við þetta lyfjaform, þá tókst að hindra útfellingar af LF,
þannig að lyfin héldust í uppleystu formu. Forritið Design of Experiment nýttist vel til að
finna þá þætti sem skiptu máli til að halda LF í upplausn. Forritið benti einnig á hvaða
svigrúm væri til staðar án þess að útfelling myndi eiga sér stað og hvaða styrkir væru
bestir til að fá fram endurtakanlegar niðurstður. Fitusýrurnar voru nauðsynlegar til að
halda LF uppleystu, en þörf er á áframhaldandi rannsóknum til að skilja hvaða
verkunarmátar bera ábyrgð á þessum áhrifum.
Bornar voru saman lyfin AR og LF í formi dreifu til inntöku og endaþarmsvökva, í
heilbrigðum kanínum. Aðgengi LF reyndist marktækt hærra þegar lyfið var gefið í formi
endaþarmsvökva, samanborið við sama skammt gefið um munn. Tíminn að hæsta
blóðstyrk (tmax) var óvenju langur og þarfnast nánari rannsóknar, sérstaklega m.t.t.
líffærafræðilegs og lífeðlisfræðilegs munar á kanínum og mönnum.
Það er nokkuð ljóst að það verður mikilvægt að aðlaga og minnka skammtinn af LF
þegar lyfið verður gefið í formi endaþarmsvökva, til að ná sambærilegum blóðstyrk og
eftir inngjöf um munn. Jafnvel þótt þessi forklíníska rannsókn hafi verið gerð í litlu
úrtaki, þá veita gögnin mikilvægar upplýsingar um hvernig hægt verði að bjóða upp á
bráðameðferð við alvarlegri malaríu eða heilamalaríu í börnum. Næsta skref er að
framkvæma klínískt próf með fleiri þátttakendum svo hægt verði að bjóða upp á
neyðarlyf fyrir börn með alvarlega malaríu eða heilamalaríu.