Glucose metabolism in the heart

Dans ce travail, nous avons essayé de caractériser davantage les principaux points de contrôle du métabolisme glucidique cardiaque. Plus particulièrement, notre travail peut être séparé en trois parties. Dans une première partie, nous avons déterminé l’importance du fructose 2,6 bisphosphate comme régulateur de la 6-phosphofructo-1-kinase. Nous avons montré que cet activateur est particulièrement important dans la stimulation glycolytique en aérobiose. Ensuite, nous avons étudiés les effets du lactate sur le métabolisme glucidique et avons montré que le lactate inhibe considérablement la glycolyse sans affecter le captage de glucose extracellulaire par le cœur, ce qui permet au myocarde d’alimenter ses réserves de glycogène. Ensuite, nous avons montré le rôle primordial exercé par la dégradation de glycogène dans la production résiduelle d’ATP au cours de l’ischémie sans flux.
Dans la deuxième partie, nous avons étudié le rôle de la voie de signalisation du GMP cyclique dans le cœur ischémique. Nous avons d’abord montré que ce second messager augmente au cours de l’ischémie, suite à une activation de la NO synthase. Nous avons ensuite montré que l’inhibition de la NO synthase par des inhibiteurs sélectifs bloque l’augmentation de GMP cyclique et améliore la fonction cardiaque post ischémique, suite à une stimulation du métabolisme glucidique dans le cœur ischémique. Nous avons enfin montré que les analogues du GMP cyclique exercent par contre un effet inhibiteur sur le mélange glucidique cardiaque.
La troisième partie du travail a été consacrée à l’étude du métabolisme glucidique dans le cœur humain ischémique. Nous avons montré que dans une telle situation, une accumulation majeure de glycogène se produit, de même qu’une stimulation du captage de glucose extracellulaire dans les mêmes territoires. Ces résultats supposent que le myocarde humain soumis à des épisodes répétés d’ischémie utilise préférentiellement le glucose

In this work, we sought to further delineate the importance of glucose in heart metabolism, by investigating the different regulatory steps of heart glycolysis and the role of glycolysis in the adaptation of the heart to ischemic conditions. Specific topics were choosed, because of th extreme diversity of potential investigations. The work is presented under the form of published or submitted articles.
In the first part, we analyzed the regulation of the key steps of glucose metabolism in the heart, mainly the regulation of 6-phosphofructo-1-kinase by 2,6-biphosphate and alternate substrates. In this part, we also studied the role of glycogen in the adaptation of the heart to ischemia and anoxia.
As preliminary results indicated that cyclic GMP could play a role in the ischemic heart, we investigated in the second part the role of the nitric oxide and cyclic GMP-signalling pathway in the regulation of glycolytic flux. Namely, we measured the variations of cyclic GMP in the heart submitted to ischemia, the effect of inhibitors of NO synthase on cyclic GMP content and on ischemic damage, the activation on NO synthase by ischemia and the effect of cyclic GMP analogues in the perfused heart.
Finally, we were interested in the regulation of glucose metabolism in human chronic ischemic myocardial dysfunction myocardium is characterized by increased fluorodeoxyglucose uptake at positron emission tomography, we correlated this metabolic signal to the morphology of hibernating myocardium and to the expression of glucose transporters mRNAs