Effets de l'amantadine sur la transmission dopaminergique : rôle du récepteur sigma1 = Effects of amantadine on dopaminergic transmission. Implication of the sigma1 receptor

Parkinson's disease affects approximately one of every 1000 persons over the world. It constitutes the most common neurodegenerative disorder of the elderly after the Alzheimer's disease. Usually associated with loss of dopaminergic nigral neurons and depletion of dopamine levels in both substantia nigra and striatum, Parkinson's disease, unlike most of neurodegenerative diseases, may be accessible to drug therapy. Amantadine, empirically used for more than 30 years to alleviate locomotor symptoms in Parkinson’s disease, has recently been found to reduce dyskinesias induced by chronic L-DOPA therapy. This non competitive NMDA glutamate receptor antagonist is proposed to exert its therapeutic effects by increasing the dopaminergic transmission. Nevertheless, less is known about the biochemical mechanisms involved in this modulation of dopaminergic pathway. This work aims to study the effects of repeated administrations of amantadine on dopaminergic transmission, in particular on the expression and on the functional activity of dopamine receptors and transporter. Our results show that a 4-day amantadine treatment enhances the functional coupling between dopamine receptors and G-protein without any changes of dopamine receptor density. These biochemical data correlate with behavioural analyse as a sensitisation of rats behavioural response after the administration of a dopaminergic agonist (apomorphine) was also observed. In order to determine if this response was sustained or not, the effects of a longer treatment (7 days) were studied revealing the development of compensatory mechanisms including a decrease in dopamine receptor density and an enhancement of dopamine transporter activity. The implication of a second molecular target for amantadine, the sigma1 receptor, was then suggested. First, the pharmacological profile of amantadine for the sigma1 receptor was determined. Then, the sensitisation of dopamine transmission induced by repeated amantadine administrations was demonstrated to reflect the interaction of amantadine with the sigma1 receptor. As the activation of this receptor is involved in the regulation of membrane fluidity and cytoskeletal protein activity, this may constitute a relevant explanation for the modulation of G-protein activity observed after amantadine administrations. These works lead to the identification of a new potential molecular target of amantadine which could be involved in the regulation of the functional activity of dopamine receptors. They may also contribute to the development of new therapeutic strategies in the treatment of Parkinson's disease.

La maladie de Parkinson atteint environ une personne sur mille dans le monde. Elle représente l'affection neurologique dégénérative liée à l'âge la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer. Habituellement associée à une perte des neurones dopaminergiques de la substance noire et une diminution de la concentration de dopamine, à la fois dans la substance noire et le striatum, la maladie de Parkinson est l'une des rares atteintes neurodégénératives accessible à la thérapeutique médicamenteuse. L'amantadine, molécule utilisée de manière empirique depuis plus de 30 ans dans le traitement des symptômes locomoteurs de la maladie de Parkinson, connaît à l'heure actuelle un regain d'intérêt pour le traitement des dyskinésies tardives induites par la L-DOPA. Les effets bénéfiques de cette molécule résulteraient d'une régulation positive de la transmission dopaminergique induite par son activité en tant qu'antagoniste non compétitif du récepteur glutamatergique de type NMDA. Néanmoins, à l'heure actuelle, les mécanismes neurochimiques sous-jacents à ses propriétés thérapeutiques sont encore mal compris. Ce travail a pour but l'étude des effets d'administrations répétées d'amantadine sur la transmission dopaminergique et, en particulier, sur l'expression et l'activité fonctionnelle des récepteurs et du transporteur de la dopamine. Nos résultats indiquent que l'administration répétée d'amantadine pendant 4 jours améliore l'efficacité de couplage des récepteurs dopaminergiques aux protéines G sans modifier le nombre de récepteurs dopaminergiques. Ces données biochimiques sont confirmées par une sensibilisation de la réponse comportementale induite par un agoniste dopaminergique (l'apomorphine) chez des rats traités avec l'amantadine. L'administration d'amantadine sur une plus longue période (7 jours) révèle le caractère transitoire de la réponse et la mise en route de mécanismes compensatoires, tels une diminution de la densité des récepteurs dopaminergiques et une augmentation de l'activité du transporteur neuronal de la dopamine. L'interaction de l'amantadine, aux concentrations thérapeutiques, avec une seconde cible moléculaire, le récepteur sigma1, a alors été suggérée. Après une caractérisation du profil pharmacologique de l'amantadine pour le récepteur sigma1, l'implication de l'activation de ce dernier dans la sensibilisation de la transmission dopaminergique induite par des administrations répétées d'amantadine a été démontrée.L'activation de ce récepteur, impliqué dans la régulation de la fluidité membranaire et de l'activité de protéines du cytosquelette, pourrait expliquer l'effet d'administrations répétées d'amantadine sur la modulation de l'activité des protéines G. Ces travaux ont permis d'identifier une nouvelle cible moléculaire de l'amantadine, laquelle pourrait être impliquée dans la régulation de l'activité fonctionnelle des récepteurs dopaminergiques. Ils pourront également contribuer au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement de la maladie de Parkinson.