Abstract :
[fr] Durant l’étape d’invasion tumorale, les cellules cancéreuses d’origine épithéliale acquièrent des propriétés migratoires et invasives qui leur permettent d’envahir les tissus sous-jacents. L’expression de telles propriétés implique de nombreux changements phénotypiques représentatifs des processus de Transition Epithélio-Mésenchymateuse (TEM). Parmi ces modifications, on observe notamment une diminution de la cohésion intercellulaire, une augmentation des capacités à dégrader la matrice extracellulaire et une motilité accrue. Au niveau moléculaire, ces caractéristiques se traduisent par une réorganisation des complexes jonctionnels intercellulaires, et une expression élevée de molécules pro-invasives, telles que les chémokines ou les métalloprotéinases matricielles. Au cours de ce travail, nous avons étudié l’implication d’une protéine des jonctions serrées, ZO-1, dans la régulation de gènes pro-invasifs, et dans la dissémination métastatique des cellules tumorales mammaires. Nos résultats démontrent qu’une relocalisation de ZO-1 en dehors des jonctions intercellulaires vers les compartiments cytoplasmiques/nucléaires, corrèle avec l’acquisition d’un potentiel migratoire et invasif élevé par les cellules tumorales mammaires, aussi bien in vivo qu’in vitro. Par ailleurs, nous avons montré que la relocalisation intracellulaire de ZO-1 est impliquée dans la régulation de gènes pro-tumoraux, tels que l’IL-8 dans les cellules tumorales mammaires. La régulation de cette chémokine par ZO-1 n’implique pas la voie de la caténine beta;, comme des données de la littérature amenaient à le penser, mais pourrait faire intervenir la signalisation de NFκ;B. En utilisant la technologie des shRNA, nous avons également étudié l’implication potentielle de ZO-1 dans la progression métastatique in vivo. Ainsi, l’inhibition stable de ZO-1 dans deux lignées cellulaires modifie leur comportement métastatique d’une manière dépendante du contexte cellulaire. En conclusion, nos observations suggèrent que ZO-1 subit une relocalisation cytoplasmique diffuse lors des processus de TEM associée à la migration et l’invasion cellulaires. Cette relocalisation régule positivement l’expression de gènes pro-invasifs, tels que celui de l’IL-8, et serait impliquée dans la modulation du comportement métastatique des cellules tumorales mammaires./During tumor invasion, epithelial tumor cells acquire migratory and invasive properties allowing them to invade underlying tissues. The expression of such properties involves many phenotypic changes representative of Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT) processes. Among these modifications, one can notably observe a decrease of intercellular cohesion, an enhanced ability to degrade the extracellular matrix and an increased motility. At the molecular levels, these characteristics are related to a reorganization of cell adhesion complexes, and an increased expression of pro-invasive molecules, such as chemokines or matrix metalloproteinases.In the present work, we have investigated the implication of a tight junction protein, ZO-1, in the regulation of pro-invasive genes, and in the metastatic dissemination of breast tumor cells. Our results demonstrate that a relocalization of ZO-1 out of intercellular junctions towards cytoplasmic/nuclear compartments, correlate with the acquisition of increased migratory and invasive potential by breast tumor cells, both in vivo and in vitro. Moreover, we have demonstrated that this intercellular relocalization of ZO-1 modulate the expression of pro-invasive genes, such as IL-8, in breast tumor cells. The upregulation of IL-8 by ZO-1 does not involve beta; catenin signaling pathway, as hypothetized from the literature data, but could implicate the signaling pathway of NFκ;B. Using shRNA technology, we have examined the potential implication of ZO-1 in the metastatic progression in vivo. Thus, the stable downregulation of ZO-1 in two cell lines modifies their metastatic behavior in a cell context-dependent manner.In conclusion, our observations suggest that ZO-1 undergoes a diffuse cytoplasmic relocalization during EMT processes associated with cellular migration and invasion. This relocalization positively regulates the expression of pro-invasive genes, such as IL-8, and would be involved in the modulation of the metastatic behavior of breast tumor cells.
